第二节 注射剂的溶剂与附加剂

我国2010年版药典附录中注射剂通则下指明，注射剂的溶剂包括水性溶剂（主要为注射用水），注射用植物油（主要为大豆油）及其他非水溶剂（乙醇、丙二醇及聚乙二醇的水溶液）。

一、注射用水

（一）制药用水

《中国药典》2010年版收载的制药用水包括纯化水（pure water）、注射用水（water for inj ection）及灭菌注射用水（sterile water for inj ection）。制药用水的原水为自来水或深井水，应符合国家饮用水的标准。

纯化水为原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水。其可作为配制普通制剂的溶剂和用于洗涤注射剂的容器，但不能用于注射剂的配制。

注射用水为纯化水经蒸馏所得的水，其为配制注射剂用的溶剂。

灭菌注射用水为注射用水照注射剂生产工艺制备所得的水，用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。

（二）制药用水的质量要求

纯化水的检查项目包括酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属。

注射用水规定pH为5.0～7.0，氨浓度不大于0.00002%，内毒素小于0.25EU/mL，其他检查项目与纯化水相同。

灭菌注射用水应符合注射用水项下各项检查的规定，并应符合注射剂项下有关规定。

（三）热原

1．定义 注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原（pyrogen）。热原是微生物的一种内毒素（endotoxin），存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，是磷脂、脂多糖和蛋白质的复合物。其中脂多糖是内毒素的主要成分，因而大致可认为热原=内毒素=脂多糖。脂多糖组成因菌种不同而不同。热原的分子量一般为1×106左右。大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌，霉菌甚至病毒也能产生热原。

含有热原的注射液注入体内后，大约半小时就能产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。有人认为细菌性热原自身并不引起发热，而是由于热原进入体内后使体内多形核白细胞及其他细胞释放一种内源性热原，作用于视丘下部体温调节中枢，可能引起5-羟色胺的升高而导致发热。

2．热原的性质

（1）耐热性 热原在60℃加热1h不受影响，100℃加热也不降解；但在250℃、30～45min,200℃、60min或180℃、3～4h可使热原彻底破坏。在通常注射剂的热压灭菌法中热原不易被破坏。

（2）过滤性 热原体积小，约为1～5nm，一般的滤器均可通过，即使微孔滤膜，也不能截留，但可被活性炭吸附。

（3）水溶性 由于磷脂结构上连接有多糖，所以热原能溶于水。

（4）不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，可随水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，故应设法防止。

（5）其他 热原能被强酸强碱破坏，也能被强氧化剂，如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂（如去氧胆酸钠）都能使之失活。

3．热原的主要污染途径

（1）注射用水 是热原污染的主要来源。尽管水并不是微生物良好的培养基，但易被空气或含尘空气中的微生物污染。若蒸馏设备结构不合理，操作与接收容器不当，贮藏时间过长易发生热原污染问题。故注射用水应新鲜使用，蒸馏器质量要好，环境应洁净。

（2）原辅料 特别是用生物方法制造的药物和辅料易滋生微生物，如右旋糖苷、水解蛋白或抗生素等药物，葡萄糖、乳糖等辅料，在贮藏过程中因包装损坏而易污染。

（3）容器、用具、管道设备等 应按GMP要求认真清洗处理，否则易导致热原污染。

（4）制备过程与生产环境 制备过程中室内卫生差，操作时间过长，产品灭菌不及时或不合格，均增加细菌污染的机会，从而可能产生热原。

（5）输液器具 有时输液本身不含热原，但往往因输液器具污染而引起热原反应。

4．热原的去除方法

（1）高温法 凡能经受高温加热处理的容器与用具，如针头、针筒或其他玻璃器皿，在洗净后，于250℃、加热30min以上，可破坏热原。

（2）酸碱法 玻璃容器、用具可用重铬酸钾硫酸清洗液或稀氢氧化钠液处理，可将热原破坏。热原亦能被强氧化剂破坏。

（3）吸附法 注射液常用优质针剂用活性炭处理，用量为0.05%～0.5%（w/v）。此外将0.2%活性炭与0.2%硅藻土合用于处理20%甘露醇注射液，除热原效果较好。

（4）离子交换法 由于热原含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷、故易被强碱性阴离子、交换树脂交换，从而将热原除去。

（5）凝胶过滤法 用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶（分子筛）制备无热原去离子水。

（6）反渗透法 用反渗透法通过三醋酸纤维膜除去热原，这是近年来发展起来的较好的除热原方法。

（7）超滤法 一般用3.0～15nm超滤膜除去热原。如超滤膜过滤10%～15%的葡萄糖射液可除去热原。如Sulliven等采用超滤法除去β-内酰胺类抗生素中内毒素。

（8）其他方法 采用二次以上湿热灭菌法，或适当提高灭菌温度和时间，处理含有热原的葡萄糖或甘露醇注射液亦能得到合格的产品。微波也可破坏热原。

（四）注射用水的制备

制备符合注射剂使用的注射用水一般需采用综合法，工艺流程如图3-1所示。

1．原水的处理 原水处理方法有离子交换法、电渗析法及反渗透法。离子交换法制得的去离子水可能存在热原、乳光等问题，主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用来配制注射液。电渗析法与反渗透法广泛用于原水预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。

（1）离子交换法 利用离子交换树脂可以除去绝大部分阴、阳离子，对热原、细菌也有一定的清除作用。其主要优点是水质化学纯度高，所需设备简单，耗能小，成本低。

常用的离子交换树脂有阳、阴离子交换树脂两种，如732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，简式为 H（氢型）或 Na（钠型），极性基团为磺酸基；717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂，简式为RN+（CH3）3OH-（羟型）或RN+（CH3）3Cl-（氯型），极性基团为季铵基团。钠型和氯型比较稳定，便于保存，故市售品需用酸碱转化为氢型和羟型后才能使用。

离子交换法处理原水的工艺，一般可采用阳床、阴床、混合床的组合形式，混合床为阴、阳树脂以一定比例混合组成。大生产时，为减轻阴树脂的负担，常在阳床后加脱气塔，除去二氧化碳，使用一段时间后，需再生树脂或更换。

（2）电渗析法 电渗析是依据在电场作用下离子定向迁移及交换膜的选择性透过而设计的，即阳离子交换膜装在阴极端，显示强烈的负电场，只允许阳离子通过；阴离子交换膜装在阳极端，显示强烈的正电场，只允许阴离子通过（如图3-2所示）。当原水含盐量高达3000mg/L时，不宜采用离子交换法制备纯化水，但电渗析法仍适用。它可不用酸碱处理，故较离子交换法经济。

（3）反渗透法 反渗透法是在20世纪60年代发展起来的新技术，国内目前主要用于原水处理，但若装置合理，也能达到注射用水的质量要求。

渗透是由半透膜两侧不同溶液的渗透压差所致，低浓度一侧的水向高浓度一侧转移。若在盐溶液上施加一个大于该盐溶液渗透压的压力，则盐溶液中的水将向纯水一侧渗透，从而达到盐、水分离，这一过程称为反（逆）渗透（如图3-3所示）。常用于反渗透法制备注射用水的膜材有：醋酸纤维膜（如三醋酸纤维膜）和聚酰胺膜等。

2．蒸馏法 本法是制备注射用水最经典的方法。主要有塔式蒸馏水器、多效蒸馏水器和气压式蒸馏水器。

（1）塔式蒸馏水器 其结构主要包括蒸发锅、隔沫装置和冷凝器三部分。首先在蒸发锅内加入大半锅蒸馏水或去离子水，然后打开气阀，由锅炉来的蒸气经蒸气选择器除去夹带的水珠后，进入加热蛇形管，经热交换后变为冷凝液，经废气排出器流入蒸发锅内，以补充蒸发失去的水分，过量的水则由溢流管排出，未冷凝的蒸气则与CO2、NH3 由小孔排出。蒸发锅内的蒸馏水由蛇形管加热而蒸发，蒸气通过隔沫装置时，沸腾时产生的泡沫和雾滴被挡回蒸发锅内，而蒸气则上升到第一冷凝器，冷凝后汇集于挡水罩周围的槽内，流入第二冷凝器，继续冷却成重蒸馏水。塔式蒸馏水器生产能力大，一般有50～200L/h等多种规格。塔式蒸馏水器结构如图3-4所示。

（2）多效蒸馏水器 是最近发展起来制备注射用水的主要设备，其特点是耗能低，产量高，质量优。多效蒸馏水器由圆柱形蒸馏塔、冷凝器及一些控制元件组成。去离子水先进入冷凝器预热后再进入各效塔内；以三效塔为例，一效塔内去离子水经高压蒸气加热（130℃）而蒸发，蒸气经隔沫装置进入二效塔内的加热室作为热源加热塔内蒸馏水，塔内的蒸馏水经过加热产生的蒸气再进入三效塔作为三效塔的加热蒸气加热塔内蒸馏水产生水。二效塔、三效塔的加热蒸气冷凝和三效塔内的蒸气冷凝后汇集于蒸馏水收集器而成为蒸馏水。效数更多的蒸馏水器的原理相同。多效蒸馏水器的性能取决于加热蒸气的压力和级数，压力越大，则产量越高，效数越多，热利用率愈高。综合多方面因素考虑，选用四效以上的蒸馏水器较为合理。多效蒸馏水器结构如图3-5所示。

（3）气压式蒸馏水器 是利用离心泵将蒸气加压，以提高蒸气的利用率，而且无需冷却水，但耗能大，目前使用较少。

二、注射用油

（一）质量要求

溶解难溶性药物或达到长效的目的可选用注射用油做溶剂。《中国药典》2010年版收载的注射用油为大豆油。其性状有明确规定：应为淡黄色的澄明液体，无臭或几乎无臭；密度为0.916～0.922g/mL，折光率1.472～1.476，酸值不大于0.1，皂化值为188～195，碘值为126～140。

大豆油是一种植物油，是各种脂肪酸的甘油酯。酸值、皂化值及碘值是评定其质量的重要指标。酸值高，不仅说明油中游离脂肪酸的多少而且反映油酸败的程度，酸败的油所产生低分子量的醛、酮等均能引起注射的刺激性，同时也影响药物稳定性。皂化值表示油中游离脂肪酸及结合成酯的脂肪酸的总量，可反映油的种类与纯度。碘值说明脂肪酸不饱和键的多少，碘值高，不饱和键多，油易氧化变质。

（二）注射用油的精制

一般的植物油含游离脂肪酸、各种色素和植物蛋白等，经过精制才能供注射使用。

1．中和游离脂肪酸 先测定酸值，然后加入氢氧化钠溶液，于60～70℃皂化完全，静置，待形成的肥皂沉降后进行过滤，最后用水洗涤过量的氢氧化钠。

2．脱色与除臭 于80～90℃在搅拌条件下加入白陶土及活性炭，并继续搅拌一段时间，然后过滤。

3．脱水 用CaCl2除去洗涤时混入的少量水。

4．灭菌 于150℃干热灭菌1h。

注射用油除大豆油外还可用麻油及茶油。另外，油酸乙酯，其黏度更低，能迅速被组织吸收，如用本品制成的丙酸睾丸素注射液比以麻油作为溶剂的作用更强，有效时间也较长。

以油为溶剂的注射液中还可加入其他的辅助溶剂，如苯甲酸苄脂，借助其使某些不溶于油的药物在油中溶解。二巯基丙醇注射液中含苯甲酸苄脂，不仅增加药物溶解度而且增加其稳定性。

三、其他注射用溶剂

虽然水是注射剂中最常用的溶剂，但常加入一种或几种非水有机溶剂来增加药物溶解度或稳定性。选用的这些溶剂，应具有低毒性及低刺激性，高稳定性及高沸点（以便进行加热灭菌），同时在较宽的温度范围内具有较低黏度并容易纯化。

1．乙醇 乙醇与水、甘油可任意混合。供肌内或静脉注射浓度可高达50%，如氢化可的松注射液，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。毒性：对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。

2．丙二醇 供注射用的为1,2-丙二醇，本品与乙醇、甘油、水相混溶。能溶解许多水不溶性药物，已广泛用作注射剂的溶剂，可供肌内及静脉注射，如苯妥英钠注射液中含40%丙二醇。丙二醇在重金属催化下易氧化变质，在高温下（2.50%以上），可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮及醋酸。常用浓度为1%～50%。毒性：对小白鼠的LD50腹腔注射为9.7g/kg，皮下注射为18.5g/kg，静脉注射为5～8g/kg。

3．聚乙二醇 供注射用的为平均分子量300及400的聚乙二醇，能与水、乙醇混合。本品为无色黏稠液体，化学性质稳定，不水解。如戊巴比妥钠注射液，以聚乙二醇400、乙醇及水为混合溶剂。常用浓度为1%～50%。毒性：聚乙二醇300对大白鼠LD50的腹腔注射为19.125g/kg，静脉注射为7.979g/kg。聚乙二醇400对小白鼠LD50的腹腔注射为4.2g/kg。

4．甘油 甘油与水、乙醇可任意混合，其对许多药物有较大溶解度，但由于黏度大、刺激性强，不能单独作为注射剂的溶剂，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。如洋地黄毒苷注射液，由甘油、乙醇及水作为混合溶剂以增加药物溶解度与稳定性。常用浓度为1%～50%。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10mL/kg，肌内注射为6mL/kg，大白鼠静脉注射的LD50为5～6g/kg。

四、注射剂的主要附加剂

注射剂除主药外，可适当加入其他物质以增加注射剂的稳定性及有效性，这些物质称为附加剂（统称为辅料）。选用附加剂的原则是：在有效浓度时对机体无毒；与主药无配伍禁忌；不影响主药疗效；对产品含量测定不产生干扰。附加剂在注射剂中的主要作用是：增加药物的理化稳定性；增加主药的溶解度；抑制微生物生长，尤其对多剂量注射剂更要注意；减轻疼痛或对组织的刺激性等。

注射剂常用附加剂主要有：pH和等渗调节剂、增溶剂、局麻剂、抑菌剂、抗氧剂等。

（一）抗氧剂

1．水溶性抗氧化剂

（1）亚硫酸盐 化学活性相当强，可与某些烯烃、卤代烷烃以及芳香硝基和氨基化合物发生化学反应，甚至与某些药物反应生成无效的物质，本身也可产生酸性硫酸盐，使药液pH下降。常用的亚硫酸盐有亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠。

（2）维生素C（抗坏血酸）本品为维生素类药物，可用于防治坏血病，亦是一个强还原剂，适用于偏酸性制剂中的抗氧化剂，常用量为0.02%～0.5%。本品不宜与氧化剂、重金属配伍，应避光、密闭贮存。

（3）硫脲（硫代尿素）本品具有还原性，使用浓度为0.01%～0.05%，但本品易与金属盐类形成化合物。

（4）硫代硫酸钠 一般用于偏碱性药液，常用浓度为0.1%～0.5%。

2．油溶性抗氧化剂

（1）叔丁对羟基茴香醚（BHA）为无色或稍带黄褐色的结晶或白色结晶性粉末，具有特异的芳香气味和刺激性。使用浓度为0.005%～0.02%，其0.02%比0.01%用量的抗氧化效果增加10%，但用量超过0.02%时，效果反而下降。本品也可用作食品添加剂，但不宜与氧化剂、Fe3+等配伍，应避光、密闭贮存。

（2）二丁甲苯酚（BHT）本品对热较稳定，与金属离子反应不会变色，具有还原性，抗氧化作用较强，没有BHA的特异臭味，但毒性比BHA高，在制剂产品中主要用作脂溶性药物及脂肪乳剂等的抗氧化剂，使用浓度为0.005%～0.02%。

（3）没食子酸丙酯 本品抗氧化作用比BHA及BHT强，与柠檬酸合用能增强其抗氧化作用，使用浓度为0.05%～0.1%。但本品与碱以及铁盐有配伍禁忌，应避光、密闭贮存。

（二）金属络合剂

许多药物的氧化降解可被微量的重金属离子（铜、铁、锌）催化加速，配制注射液时可用金属络合剂掩蔽，以增加药物的稳定性。金属络合剂与抗氧化剂联合使用有协同作用。常用的主要有：①乙二胺四乙酸二钠（EDTA钠盐），能与碱金属以外的绝大多数金属离子生成稳定的络合物；②枸橼酸与酒石酸，在制剂中常用于糖浆剂或用做泡腾剂、pH调节剂，本品可与钙、钡等金属离子络合，生成难溶性的柠檬酸盐。

（三）惰性气体

对一些易氧化的不稳定的产品，生产中常用高纯度的惰性气体来取代药液和容器中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳两种，可根据主药的理化性质选择。一般凡能用氮气时尽量选用氮气，因二氧化碳会改变有些药液的pH。但二氧化碳具有相对密度大、覆盖性好的特点，故与二氧化碳不反应的药物在配液时通入二氧化碳抗氧化效果好，二氧化碳在水中溶解度大，安瓿融封时易发生破裂。氮气几乎可用于所有易氧化的药物，其相对密度为0.97，在水中溶解度小，故不像通二氧化碳的安瓿在熔封时易发生破裂。

一般是在配液前先将惰性气体通入注射用水之中使之饱和、配液时再直接通入药液中，灌注时通入容器空间以置换液面的空气。生产1～2mL安瓿常采用先灌药后通气，5～10mL安瓿则采用先通气、灌药、再通气。氮气比空气轻，通气后应尽快熔封或加塞。

（四）抑菌剂

为防止注射剂在制造过程中或在使用过程中被微生物污染，往往加入抑制细菌增殖的抑菌剂。因而，对多剂量注射剂、采用过滤除菌或无菌操作法制备的单剂量注射剂、采用低温间歇灭菌的注射剂以及许多生物制品中均可加入适量抑菌剂。抑菌剂必须对人体无毒害，保持主药及其他附加剂的稳定与有效，不易受温度、pH等影响而降低抑菌效果，亦不应与胶塞起作用。

常用的抑菌剂及其浓度（g/mL）为苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌剂的用量应能抑制注射液内微生物的生长。加有抑菌剂的注射液，仍应用适宜的方法灭菌。注射量超过5mL的注射液，添加的抑菌剂必须特别慎重选择。供静脉（除另有规定外）或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌剂。

（五）局部止痛剂

有些注射液由于药物本身或其他原因，对组织产生刺激或引起疼痛，故应酌加局部止痛剂。常用的有苯甲醇（1%～2%）、三氯叔丁醇（0.3%～0.5%）、盐酸普鲁卡因（0.2%）和利多卡因（0.25%）等。

（六）pH调节剂

注射剂均应有适宜的pH，以保证产品的稳定，防止在贮存期间发生药物的降解、药物与容器（玻璃或橡皮塞）相互作用，保证注射时对机体的安全性及无刺激性。通常的小剂量静脉注射液的pH一般控制在4～9，而其它椎管注射或大剂量的静脉注射产品的pH应接近血液的pH，以防发生组织坏死、局部刺激以及大量静脉注射易引起的酸、碱中毒危险。

常用酸、碱以及弱碱和弱碱盐或弱酸和弱酸盐组成的缓冲液调节注射液的pH，如醋酸及其盐（pH3.5～5.7，用量1%～2%）、枸橼酸及其盐（pH2.5～6，用量1%～3%）、谷氨酸（pH8.2～10.2，用量1%～2%）、磷酸盐（pH6～8.2，用量0.8%～2%），盐酸、氢氧化钠和碳酸氢钠等亦常用于调节注射液的pH。

（七）等渗调节剂

1．等渗溶液及等张溶液的含义 等渗溶液系指与血浆、泪液等液体具有相等渗透压的溶液。临床上常用的渗透压单位是毫渗量，血浆的渗透压为290～300mmol/L。维持血浆的渗透压关系到红细胞的生存和保持体内水分的平衡，故注射液的渗透压最好与血浆相等。血液中注入大量低渗溶液时，由于红细胞外膜是半透膜，水分子可以迅速进入红细胞内，使之膨胀乃至破裂，发生溶血现象，甚至可危及生命；反之，注入大量高渗溶液时，红细胞内的水分就会大量渗出，而使红细胞萎缩，引起原生质分离，有形成血栓的可能。但机体对渗透压具有一定的调整的能力，临床上根据治疗需要，常注入高渗溶液，只要注入量不太大，注入速度不太快，机体可以自行调整，不致产生不良反应。至于脊椎腔内注射，由于易受渗透压的影响，必须调至等渗。

常用渗透压调节的方法有：冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。表3-1为一些药物水溶液的冰点降低值和氯化钠等渗当量，根据这些数据，可以计算出该药物配制成等渗溶液的浓度，或将某一溶液调制成等渗溶液。

2．调整等渗的计算方法

（1）冰点降低数据法 血浆与泪液的冰点均为-0.52℃，根据物理化学原理，任何稀溶液其冰点降至-0.52℃，即与血浆等渗，计算公式如式3-1。

式中：W——配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量；

a——药物溶液的冰点下降度数；

b——用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数。多用氯化钠为等渗调节剂。

（2）氯化钠等渗当量法 与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称为氯化钠等渗当量，用E表示，按以下公式计算。

式中：X——配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠的量（g）；

V——欲配制溶液的体积（mL）；

E——1g药物的氯化钠等渗当量（可由表3-1查得或测定）；

W——配液用药得重量（g）。

（3）等张调节 红细胞膜对很多药物水溶液来说可视为理想的半透膜，它可让溶剂分子通过，而不让溶质分子通过，因此它们的等渗和等张浓度相等，如0.9%的氯化钠溶液。但还有一些药物如盐酸普鲁卡因、甘油、丙二醇等，即使根据等渗浓度计算出来而配制的等渗溶液注入体内，还会发生不同程度的溶血现象。因为红细胞对它们来说并不是理想的半透膜，它们能迅速自由的通过细胞膜，同时促使膜外的水分进入细胞，从而使得红细胞胀大破裂而溶血。关于促使水分进入细胞的机制尚不明确。这类药物一般需加入氯化钠、葡萄糖等等渗调节剂。如2.6%的甘油与0.9%的氯化钠具有相同渗透压，但它100%溶血，如果制成为10%甘油、4.6%木糖醇、0.9%氯化钠的复方甘油注射液，实验表明不产生溶血现象，红细胞也不胀大变形。

因此，由于等渗和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配制的溶液为等渗溶液，为安全用药，亦应进行溶血试验，必要时加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张溶液。

（八）其他附加剂

有些注射剂还需要加入其他类型的附加剂，如混悬型注射剂加入润湿剂、乳剂型注射剂加入乳化剂、粉针剂中加入填充剂和保护剂等。此类附加剂包括增溶剂、润湿剂、乳化剂、助溶剂、稳定剂、填充剂、保护剂（蛋白质类药物中）等。