第六节 输液
输液（infusion solution）系指供静脉滴注输入人体血液中的大容量（一次给药在100mL以上）注射液，通常包装在玻璃（或塑料）输液瓶（或袋）中，不含防腐剂或抑菌剂。使用时，通过输液器调整滴速，持续而稳定地进入静脉，以补充体液、电解质或提供药物和营养物。由于其用量大而直接进入血液，故质量要求较高，生产工艺亦与小容量注射剂不同。
一、输液的种类与质量要求
（一）输液的种类
1．电解质输液 用以补充体内水分、电解质，纠正体内酸碱平衡等，如氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、乳酸钠注射液等。
2．营养输液 较长时期不能经口服吸收营养时可采用营养输液，有糖类输液、氨基酸输液、维生素输液、脂肪乳输液等。糖类输液中最常用的为葡萄糖注射液，此外还有果糖、木糖醇等。氨基酸输液主要是提供机体生物合成蛋白质所需的氨基酸，并保证氨基酸有效的利用。脂肪乳输液是胃肠道外的一种高能输液剂。
3．胶体输液 为一类代血浆输液剂，具有与血球近似的渗透压和黏度。当外伤引起大量失血时，常用于全血来源及输血前的配血试验等均需一定时间，因此在抢救时可先输注代血浆。由于这些高分子化合物的分子较大，不易透过血管壁，输入后可以在血管内停留较长时间，故有维持血容量和提高血压的作用。但应注意胶体输液不能代替血浆。
（二）质量要求
输液的质量要求与注射剂基本上是一致的，但因其直接进入血液，而且剂量又大，因而对其无菌、无热原及澄明度的要求更应特别注意。静脉滴注用注射液水溶液除符合注射剂一般要求外，应无热原，不溶性微粒应符合规定，并尽可能与血液等渗。静脉滴注用乳剂要求其分散相球粒的粒度大多数（80%）在1μm以下，不得有大于5μm的微粒，应无热原，能耐热压灭菌，贮存期间稳定，不得用于椎管注射。此外，有些输液要求不能有产生过敏反应的异性蛋白及降压物质。
二、输液的生产工艺
（一）工艺流程
输液虽有玻璃容器与塑料容器两种包装，但其制备工艺流程大致相同。其工艺流程见图3-20所示。
图3-20 输液的生产工艺流程
（二）工艺过程及设备
1．输液瓶的质量要求和清洁处理 输液瓶口内径必须符合要求，光滑圆整，大小合适，否则将影响密封程度，在贮存期间，可能污染长菌。输液瓶应用硬质中性玻璃制成，物理化学性质稳定，其质量要求应符合国家标准。除玻璃输液瓶外，现已开始采用聚丙烯塑料瓶，此种输液瓶耐水耐腐蚀，具有无毒、质轻、耐热性好、机械强度高、化学稳定性强的特点，可以热压灭菌。国内已采用塑料袋作输液容器，它有重量轻、运输方便、不易破损、耐压等优点。但是在临床的使用过程中也常常发生一些问题很值得研究，如湿气和空气可透过塑料袋，影响贮存期的质量。目前塑料瓶的应用较多而塑料袋的应用较少。
输液容器洗涤洁净与否，对澄明度影响较大，洗涤工艺的设计与容器原来的洁净程度有关。一般有直接水洗、酸洗、碱洗等方法，如制瓶车间的洁净度较高，瓶子出炉后立即密封，只需用过滤注射用水冲洗即可。塑料袋一般不洗涤，直接采用无菌材料压制。其他情况一般认为用硫酸重铬酸钾清洁液洗涤效果较好。因为它既有强力的消灭微生物及热原的作用，还能对瓶壁游离碱起中和作用。但其主要缺点是对设备腐蚀性大。碱洗法是用2%氢氧化钠溶液（50～60℃）冲洗，也可用1%～3%碳酸钠溶液，由于碱对玻璃有腐蚀作用，故碱液与玻璃接触时间不宜过长（数秒钟内）。
2．附件的处理 橡胶塞的处理：橡胶塞的主要成分为天然橡胶，为便于成形并赋予它一定的理化性质，加了大量的附加剂。这些附加剂主要有填充剂（如氧化锌、碳酸钙）、硫化剂（如硫磺）、防老剂（如N-苯基β-萘胺）、润滑剂（如石蜡、矿物油）、着色剂（如立德粉）等。总之，胶塞的组成比较复杂，注射液与胶塞接触后，其中一些物质能进入药液，使药液出现混浊或产生异物，有些药物还可与胶塞发生化学反应。
橡胶塞的质量要求：①富于弹性及柔软性；②针头刺入和拔出后应立即闭合，能耐受多次穿刺而无碎屑脱落；③具耐溶性，不致增加药液中的杂质；④可耐受高温灭菌；⑤有高度的化学稳定性；⑥对药物或附加剂作用应达最低限度；⑦无毒性，无溶血作用。
3．输液的配制 原辅料的质量好坏对输液质量影响较大。原料应选用优质注射用原料。配液必须用新鲜注射用水，要注意控制注射用水的质量，特别是热原、pH与铵盐。
配制药液多采用浓配法，即先配成较高浓度的溶液，经过滤处理之后，再行稀释，有利于除去杂质。输液配制时，通常加入0.01%～0.5%的针用活性炭，具体用量视品种不同而异。活性炭具有吸附热原、杂质和色素的作用，并可用作助滤剂。根据经验，活性炭分次吸附较一次吸附好。原料质量好的，也可采用稀配法。输液的配制操作注意点与小针剂相同。
配制用具与小容量注射剂基本相同，药厂多用带夹层的不锈钢或搪玻璃罐，可以加热。用具的处理要特别注意，避免污染热原，特别是管道阀门等部位，不得遗留死角。
4．输液的过滤 输液过滤方法及过滤装置与小容量注射剂基本相同，多采用加压过滤法，并在密闭的连通管道中进行，效果更好。一般用陶瓷滤棒、玻璃滤棒或板框式压滤机进行预滤，也可用微孔钛滤棒或滤片，还可用预滤膜，此膜系用超细玻璃纤维或超细聚丙烯纤维在特殊工艺条件下加工制成。在预滤时，滤棒上应先吸附一层炭层，并在过滤开始后，反复进行回滤，至滤液澄明度合格为止。过滤过程中，不要随便中断，以免冲动滤层，影响过滤质量。精滤目前多采用微孔滤膜，常用滤膜孔径为0.65μm或0.8μm。目前生产多采用加压三级（砂棒-G3滤球-微孔滤膜）过滤装置；也可采用双层微孔滤膜过滤，上层为3μm微孔膜，下层为0.8μm微孔膜，这些装置可大大提高产品质量。
5．输液的灌封 输液灌封由药液灌注、加膜、塞胶塞和轧铝盖4步组成。灌封是制备输液的重要环节，必须按照操作规程连续完成。要严格控制室内的洁净度，应达到10000级、局部层流100级的要求，防止细菌粉尘的污染。过滤和灌封都应采取在持续保温条件下进行。灌封完成后，应进行检查，对于轧口不紧或松动的输液，应剔出处理，以免灭菌时冒塞或贮存时变质。
目前药厂生产多用旋转式自动灌封机、自动翻塞机、自动落盖轧口机完成整个灌封过程，实现了联动机械化生产，提高了工作效率和产品质量。
6．输液的灭菌 为了减少微生物污染繁殖的机会，输液从配制到灭菌，一般以不超过4h为宜。目前输液灭菌广泛采用蒸汽灭菌柜。根据输液的质量要求及输液容器大且厚的特点，输液灭菌开始应逐渐升温，一般预热20～30min，以保证瓶的内外均达到灭菌所需的温度，也不致因骤然升温而引起输液瓶爆炸；待达到灭菌温度115℃，在68.64kPa下维持30min，然后停止升温；待锅内压力下降至零，放出锅内蒸汽，使锅内压力与大气相等后，才缓慢（约1 5min）打开灭菌锅门，绝对不能带压操作，否则将发生严重的人身安全事故。为了减少爆破和漏气的可能，也有在灭菌时间达到后用不同温度的无盐热水喷淋而使其逐渐降温，以减少输液瓶内外压力差，保证产品密封完整。对于塑料输液袋的灭菌，国内一些药厂采用109℃灭菌45min。由于灭菌温度较低，生产过程应注意防止污染。为了防止灭菌时输液袋膨胀破裂，有些采用外加布袋，或在达到灭菌时间后，通过压缩空气驱逐锅内蒸汽，待冷却后，再打开灭菌器取出。
7．输液的质量检查 输液的质量检查与小针剂基本相同，内容包括含量、装量、澄明度、不溶性微粒、pH、细菌、热原等。由于肉眼只能检出50μm以上的粒子，为了提高输液产品的质量，《中国药典》2010年版规定100mL以上的静脉滴注用注射液，在澄明度符合规定后，再进行不溶性微粒检查，除另有规定外，显微计数法与光阻法分别要求每1mL中含10μm以上的微粒不得超过12粒、25粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒、3粒。
8．输液的包装 经检查合格的产品，贴上印有品名、规格、批号的标签，装箱后入库。装箱时应注意装严装紧，以便于运输。
例3-6 葡萄糖输液
【处方】
【制法】 取处方量葡萄糖投入煮沸的注射用水中，使其成为50%～70%的浓溶液；用盐酸调节pH值至3.8～4.0，同时加0.1%（g/mL）的活性炭混匀，煮沸约20min，趁热过滤脱炭；滤液加注射用水至所需量，测pH值及含量，合格后滤至澄明，即可灌装封口；115℃ 30min热压灭菌。
【用途】 5%、10%葡萄糖注射液，具有补充体液、营养、强心、利尿、解毒作用，用于大量失水、血糖过低、高热、中毒等症；25%、50%的溶液，因其渗透压高，能将组织内体液引出循环系统并由肾脏排出，而用于急性中毒、虚脱、尿闭症、肾脏性或心脏性浮肿以及需要降低颅内压的病人。高浓度的葡萄糖还可与氨基酸输液混合输注，用做高能营养。
【要点】 ①澄明度不合格的质量问题：通常是由原料不纯或过滤操作不当所致。一般可采用浓配法，加适量盐酸并加热、煮沸使糊精水解，并中和胶粒电荷，使蛋白质凝聚。用活性炭吸附滤除。②颜色变黄、pH下降：有人认为葡萄糖在酸性液中的降解反应如下：
由于生成酸性产物，所以pH下降。灭菌温度和时间、溶液的pH是影响本品稳定性的主要因素，应从严把关。因此，一方面要严格控制灭菌温度和时间，同时要调节溶液的pH在3.8～4.0为宜
例3-7 静脉注射用脂肪乳
【处方】
【制法】 称取豆磷脂1.5g，高速组织捣碎机内捣碎后，加甘油2.5g及注射用水40mL，在氮气流下搅拌至形成半透明状的磷脂分散体系；放入二步高压匀化机，加入精制豆油与注射用水，在氮气流下匀化多次后经出口流入乳剂收集器内；乳剂冷却后，于氮气流下经垂熔滤器过滤，分装于玻璃瓶内，充氮气，瓶口中加盖涤纶薄膜、橡胶塞密封后，加轧铝盖；水浴预热90℃左右，于121℃灭菌15min，浸入热水中，缓慢冲入冷水，逐渐冷却，置于4～10℃下贮存。
【用途】 静脉注射脂肪乳是一种浓缩的高能量肠外营养液，可供静脉注射，能完全被机体吸收，它具有体积小、能量高、对静脉无刺激等优点。因此本品可供不能口服食物和严重缺乏营养的（如外科手术后、大面积烧伤或肿瘤等）患者的需要。
【要点】 注射用乳剂除应符合注射剂项下各规定外，还应符合以下条件：乳滴直径＜1μm，大小均匀，也允许有少量粒径达5μm；成品能耐受高压灭菌，在贮存期内乳剂稳定，成分不变；无副作用，无抗原性，无降压作用和溶血反应。因此成品需经过显微镜检查，测定油滴分散度，并进行溶血试验，降压试验，热原试验，并检查油及甘油含量，过氧化值、酸价、pH值等项的检查。
三、输液存在的问题及解决方法
输液生产中主要存在三个问题，即细菌污染、热原反应和澄明度问题。
（一）细菌污染
有些输液染菌后出现霉团、云雾状、浑浊、产气等现象，也有些即使细菌数很多，但外观上没有变化。如果使用这种输液，将会造成严重后果，会引起脓毒症、败血症、内毒素中毒甚至死亡。输液染菌的原因主要是在生产过程中严重污染、灭菌不彻底、瓶塞不严或松动、漏气等。输液制备过程要特别注意防止污染，因为有些芽孢菌需经120℃灭菌30～40min，而某些放射线菌要经过140℃灭菌15～20min才能杀死。染菌越严重，这些耐热芽孢菌类污染的可能性就越大。同时，输液多为营养物质，细菌易于滋生繁殖，即使最后经过灭菌，但大量细菌尸体存在，也会引起发热反应。因此，根本办法是尽量减少制备过程中的污染，同时还要严格灭菌、严密包装。
（二）热原反应
输液的热原反应在临床上时有发生，因此使用过程中的污染必须引起注意。据有人统计，在25例热原反应中，有84%由输液器和输液管道引起。因此，一方面要加强生产过程的控制，同时更应该重视使用过程中的污染。现已生产并使用全套输液器，包括插管、导管、调速、加药装置、末端过滤、排除气泡及针头等，并在输液器出厂前进行灭菌，为在使用过程中解决热原问题创造了有利的条件。
（三）澄明度问题
1．异物与微粒的危害 影响澄明度的主要因素是异物与微粒的污染。目前人们对输液中不溶性微粒引起了广泛注意。实验证明，输液中存在的异物与微粒进入人体之后，较大的微粒可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微粒过多，造成局部堵塞和供血不足，组织缺氧而产生水肿和静脉炎；异物侵入组织，由于巨噬细胞的包围和增殖引起肉芽肿。此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。因此，输液中含有大量肉眼看不见的微粒、异物，其危害是潜在的、长期的。注射液中的微粒已经鉴别出来的有：炭黑、碳酸钙、氧化锌、纤维素、纸屑、黏土、玻璃屑、细菌、真菌、真菌芽孢和结晶体等。为了保证产品质量，我国药典对微粒大小及允许限度做了规定。
2．微粒产生的原因及解决的方法
（1）工艺操作中的问题 如车间空气洁净度差；输液瓶、塞、膜、洗涤不净；工作衣质量差；滤器选择不当，过滤方法不合理；灌封操作不合要求等。解决办法除采用层流净化技术外，选择优质的容器及符合要求的工作衣、加强工艺操作管理、使用微孔薄膜过滤或超滤技术及生产联动化等都可提高输液的澄明度。
（2）橡胶塞与输液容器质量问题 橡胶塞和输液容器在贮存期中会污染药液。曾对输液中的“小白点”进行分析，发现有钙、锌、硅酸盐与铁等物质，还有人从贮存11年的氯化钠输液中检出钙、镁，这些物质主要来自橡胶塞和玻璃输液容器。也有人对聚氯乙烯袋装输液与玻璃瓶装输液进行对比试验，将检品不停振摇2h，发现前者产生的微粒（2.3～5μm）比后者多5倍，经薄层层析及红外光谱分析，表明微粒为增塑剂二乙邻苯二甲酸酯（DEHP），是一种对人体有害的物质。要解决这类问题，主要是提高输液容器及胶塞质量。
（3）原辅料质量对澄明度有显著影响 如注射用葡萄糖有时可能含有少量蛋白质、水解不完全的糊精、钙等杂质，氯化钠、碳酸氢钠中含有较高的钙盐、镁盐和硫酸盐，氯化钙中含有较多的碱性物质，这些杂质的存在，可使输液产生乳光、小白点、浑浊。若活性炭中的杂质多，就会影响输液的澄明度及其稳定性。因此，原辅料的质量必须严格控制，国内已制订了输液用的原辅料质量标准。
（4）临床输液时污染 主要是由静脉滴注装置不净、无菌操作不严及不适当的输液配伍等引起。故输液时安装终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）是解决使用过程中微粒污染的重要措施。