第二节 散剂

一、散剂的定义与特点

散剂（powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂。分为内服散剂和外用散剂。古代用药经验有“散者散也，去急病”，指出了散剂容易分散和奏效快的特点。散剂是古老而传统的固体剂型，广泛应用于临床，在中药制剂中的应用比西药更为广泛。

散剂的主要特点是粉状颗粒的粒径小，比表面积大，容易分散，药物溶出和奏效迅速。此外，散剂制备工艺简单，剂量易于控制，便于婴幼儿服用。外用散的覆盖面积大，可同时发挥保护和收敛等作用。贮存、运输、携带比较方便。但由于散剂分散度大而造成的吸湿性、化学活性、气味、刺激性等也相应增加，故一些腐蚀性较强、遇光、湿、热容易变质的药物一般不宜制成散剂。

根据散剂的用途不同其粒径要求有所不同，一般的散剂能通过6号筛（100目，150μm）的细粉含量不少于95%；难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散能通过7号筛（120目，125μm）的细粉含量不少于95%；眼用散应全部通过9号筛（200目，75μm）等。

散剂除作为药物剂型直接使用外，经粉碎后的药物也是制备其他剂型如片剂、混悬剂、胶囊剂和丸剂等的原料，因此制备散剂的基本操作技术与要求在药剂生产上具有普遍意义。

二、散剂的制备

（一）散剂的制备工艺

散剂的制备工艺流程如图4-8所示。

一般情况下将固体物料进行粉碎前应对物料进行前处理。物料的前处理是指将物料加工成符合粉碎所要求的粒度和干燥程度等。制备散剂的粉碎、筛分、混合等单元操作适合其它固体制剂的制备过程。

（二）粉碎

固体药物的粉碎（crushing）是将大块物料借助机械力破碎成适宜大小的颗粒或细粉的操作。通常要对粉碎后的物料进行筛分，以获得均匀粒子。制备散剂用的固体原料药，除细度已达到《中国药典》要求外，均需进行粉碎。粉碎操作的主要目的是：①减小药物的粒径、增加比表面积、提高难溶性药物的溶出速度以及生物利用度；②有利于各成分的混合均匀；③有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度；④有助于从天然药物中提取有效成分等。

显然，粉碎对药品质量的影响很大，但也必须注意粉碎过程带来的副作用，如晶型转变、热分解、黏附与团聚增大、堆密度的减小、粉尘飞扬等。

1．粉碎机理 固体药物或固体辅料的粉碎过程一般是借助外加机械力，部分地破坏药物分子间的内聚力使药物的颗粒减小，比表面积增加；即机械能转变成表面能的过程。被粉碎的药物或辅料受到外加机械力作用后，局部产生很大应力而且温度升高。当应力超过药物或辅料本身的分子间力时可产生裂缝直至最后破碎。

粉碎过程的外加力有：冲击力、剪切力、压缩力、弯曲力、研磨力等（见图4-9），可视药物和辅料性质采取不同外加力。脆性药物最适用冲击、压碎和研磨力，纤维状药物用剪切方法更有效，粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力和研磨力为主。多数粉碎过程为上述几种力的综合作用的结果。

2．粉碎器械

（1）研钵 研钵一般用瓷、玻璃、玛瑙、铁或铜制成，以瓷研钵和玻璃研钵最为常用。主要用于小剂量药物的粉碎或实验室规模散剂的制备。

（2）球磨机（ball mill）球磨机为一种细碎设备，是在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球组成。球磨机是最普通的粉碎机之一，有100多年的历史。球磨机的结构和粉碎机理比较简单，效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎等；必要时可充入惰性气体，适应范围很广。

使用时将药物装入圆筒内密盖后，用电动机转动。当圆筒转动时，带动钢球（或瓷球）转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。

粉碎效果与圆筒的转速、圆球与物料的装量、圆球的大小与重量等有关。图4-10所示为球磨机内圆球的运动情况。圆筒转速过慢时（如图4-10b），球随圆筒上升至一定高度后往下滑落，这时物料的粉碎主要靠研磨作用，效果较差，转速太快时（如图4-10c），球与物料受离心力作用超过自身重力，沿筒壁旋转而不落下，失去物料与球体的相对运动；只有当球磨机转速适宜时（如图4-10a），除一小部分球下落外而大部分球随罐体上升至一定高度，并在重力与惯性力作用下沿抛物线抛落，此时物料的粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用，粉碎效果最好。同时，应根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50%～60%。

（3）冲击式粉碎机（impact mill）冲击式粉碎机是以机械方式为主的药物粉碎机器，对物料的作用力以冲击力为主，适用于脆性、韧性物料以及中碎、细碎、超细碎等应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有锤击式（图4-11）和冲击柱式（图4-12）。

锤击式粉碎机的结构有高速旋转的旋转轴，轴上装有数个锤头，机壳上部装有衬板，下部装有筛板。使用时物料从加料斗进入到粉碎室，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，药物被粉碎成细粒通过筛板出料，不能通过筛板的粗粒继续在机内被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。锤击式粉碎机适合脆性药物的粉碎不适合用于黏性药物。

冲击柱式粉碎机（也叫转盘式粉碎机），在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱，另一与转盘相对应的固定盖上也固定有若干圈冲击柱。使用时物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且冲击力越来越大，最后物料达到转盘外壁环状空间，粉碎好的物料由底部的筛孔出料，粗粒在机内重复粉碎。粉碎程度与盘上固定的冲击柱的排列方式有关。冲击柱式粉碎机适用于脆性、韧性等物料。

（4）流能磨（fluid-energy mills）流能磨亦称气流式粉碎机，是一种细碎和超细碎设备。流能磨的粉碎机理完全不同于其他粉碎机，是通过粉碎室内喷嘴将压缩空气形成的气流转变成速度能量，使物料之间产生强烈的冲击、撞击、研磨等从而粉碎的设备。

使用时高压空气（达7～10个气压）由喷嘴以超音速沿切线进入粉碎室，物料经气流带入粉碎室，被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而得到粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入分级器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程，细粒被空气夹带由下部的内管出料。粉碎程度与喷嘴的个数和角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。图4-13为流能磨工作示意图。

气流粉碎机的粉碎有以下特点：①由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，故适用于热敏性物料和低熔点物料的粉碎；②可进行粒度要求为3～20μm超微粉碎，因而具有“微粉机”之称；③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎；④和其他粉碎机相比粉碎费用高。

（三）筛分

筛分法（sieving method）是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。筛分的目的是为了获得较均匀一致的粒子群。也就是筛除粗粉取细粉，或筛除细粉取粗粉，或筛除粗、细粉取中粉等，这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等制剂在药典中都有粒度要求；在混合、制粒、压片等操作中对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度等具有显著影响。

筛分用的药筛按其制备可分冲眼筛和编织筛。冲眼筛系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。编织筛系指具有一定机械强度的金属丝（不锈钢、铜丝、铁丝等）或其他非金属丝（丝、尼龙丝、绢丝等）等编织而成。用非金属制成的筛网具有一定弹性，耐用。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。

药筛的孔径大小用筛号表示。筛子的孔径规格各国有自己的标准，我国有《中国药典》标准和工业标准，我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，孔径大小常用微米表示。表4-1为《中国药典》标准筛规格。

《中国药典》2010年版规定把固体粉末分为六级（最粗粉、粗粉、中粉、细粉、最细粉、极细粉），还规定了各个剂型所需要的粒度。

医药工业中常用筛分设备的操作要点是将要分离的物料放在筛网面上，采用各种方法使

粒子运动，并与筛网面接触，小于筛孔的粒子漏到筛下，可根据运动方式分为摇动筛和振荡筛等。

（四）混合

将两种以上组分的物质均匀混合的操作称为混合（mixing）。混合操作以含量的均匀一致为目的，是保证制剂产品质量的重要措施之一，使用药剂量准确、安全有效。固体的混合不同于互溶液体的混合，是以固体粒子作为分散单元，因此在实际混合过程中完全混合几乎办不到。为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布，应尽量减小各成分的粒度，常以微细粉体作为混合的主要对象。

1．混合机制 混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机制概括起来有Lacey描述的三种运动方式。①对流混合：药物颗粒在机械转动的作用下产生较大的位移时，经过多次转移而达到总体混合。②剪切混合：由于粒子群内部力的作用结果产生滑动面，药物粉末不同组分的界面发生剪切，破坏粒子群的团聚状态而进行的局部混合。③扩散混合：由于药物粉末的无规则运动，在相邻粒子间发生相互交换位置而进行的局部混合。

上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立发生，而是相互联系的。只不过所表现的程度因混合器的类型、操作条件、粉体性质等不同而存在差异。在混合开始阶段以对流与剪切混合为主导作用，随后扩散混合的作用增加。但必须注意，混合不同粒径自由流动的粉体时常伴随分离而影响混合程度。

2．混合方式与设备

实验室常用的混合方法有研磨混合、搅拌混合、过筛混合。在大批量生产中多采用搅拌或容器旋转方式，使物料产生整体和局部的移动从而实现均匀混合的目的。固体的混合设备大致分为两大类，即容器旋转型和容器固定型。

（1）容器旋转型混合机 该设备是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合均匀，其形式多样。

1）水平圆筒型混合机：其工作原理是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下物料往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。水平圆筒型混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%～90%；最适宜充填量或容积比（物料体积/混合机全容积）约为30%。

2）V型混合机：其由两个圆柱形筒成V型交叉结合而成。如图4-14所示，交叉角80°～81°。工作时物料随圆筒内旋转被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即可混合均匀。V型混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。

3）双锥型混合机：是在短圆筒两端各与一个锥形圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内物料的工作状态与混合效果类似于V型混合机。

（2）容器固定型混合机 容器固定型混合机是物料在容器内靠螺带、叶片或气流的搅拌作用进行混合的设备。

1）槽型混合机：是由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，混合槽可以绕水平轴转动以便于卸料，如图4-15所示。物料在搅拌桨的作用下不停地上下、左右、内外的各个方向运动，从而达到混合均匀。混合时以剪切混合为主，时间较长，混合度与V型混合机类似。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。

2）锥形垂直螺旋混合机：是由锥形容器和内装的一个至两个螺旋推进器组成，如图4-16所示。螺旋推进器的轴线与容器锥体的母线平行，螺旋推进器在容器内既有自转又有公转。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生涡旋和上下循环运动。此种混合机混合速度快，混合度高。混合比较大时也能达到均匀混合。

3．影响混合的因素 在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象，离析是与粒子混合相反的过程，妨碍良好的混合，也可使已混合好的物料重新分层，降低混合程度。在实际的混合操作中影响混合速度及混合度的因素很多，归纳起来有物料因素、设备因素、操作因素等。

（1）物料性质 物料的粉体性质，包括粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性、黏附性、团聚性等都会影响混合过程。特别是粒径、密度、粒子形态等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而无法混合均匀。一般情况下，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。粒径小、密度大的颗粒易通过大颗粒的缝隙往下流动而影响均匀混合；球形颗粒容易流动而易产生离析，当混合物料中含有少量水分可有效地防止离析。

（2）设备类型 混合机的形状及尺寸，内部插入物（挡板、强制搅拌等），材质及表面情况等均会影响混合效果。应根据物料的性质选择适宜的混合器。

（3）操作条件 操作条件有物料的充填量、混合比、装料方式、混合机的转动速度及混合时间等。转动型混合机的转速过低时，物料沿筒壁表面向下滑动，各成分粒子的粉体性质差距较大时易产生分离现象；转速过高时，物料受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。

4．混合的原则及相应措施

（1）各组分的混合比例 若比例相差过大时，则难以混合均匀，此时应该采用“等量递增”的原则来混合（又称配研法）。其方法为，将量小的药物研细后，加入等体积其他细粉混匀，如此倍量增加混合，直至全部混匀。

“倍散”系指在小剂量的剧毒药中添加一定量的填充剂制成的稀释散。稀释倍数由剂量而定，剂量0.1～0.01g可配成10倍散（即9份稀释剂与1份药物混合）,0.01～0.001g配成100倍散，0.001g以下应配成1000倍散。配制倍散时应采用逐级稀释法。常用的稀释剂有乳糖、糖粉、淀粉、糊精、沉降碳酸钙、磷酸钙、白陶土等惰性物质，一般采用配研法制备，称量时应正确选用天平，为了便于观察混合是否均匀，可加入少量色素。

（2）各组分的密度与粒度 各组分密度差异较大时，应避免密度小的物料浮于上面，密度大的物料沉于底部而不易混匀。各成分间密度差及粒度差较大时，先装密度小的或粒径大的物料，然后装密度大的或粒径小的物料，并且混合时间应适当。但当粒径小于30μm时粒子的密度大小不会成为导致分离的因素。

（3）各组分的黏附性与带电性 当药物粉末对混合器械具有黏附性时，影响混合效率也造成损失，一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量少或易吸附者后加入。药物粉末表面一般不带电，但在混合摩擦时往往产生表面电荷而阻碍粉末混合均匀。混合时摩擦起电的粉末通常加少量表面活性剂或润滑剂克服带电性，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠等具有抗静电作用。

（4）含液体或易吸湿成分的混合 处方中含有液体组分时，可用处方中其他固体组分或吸收剂吸收该液体至不润湿为止。常用的吸收剂有磷酸钙、白陶土、蔗糖或葡萄糖等。若含有易吸湿组分，则应针对吸湿原因加以解决。若某组分的吸湿性很强（如胃蛋白酶等），则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合并密封防潮；若混合引起吸湿性增强，则不应混合，可分别包装；结晶水在研磨时释放而引起湿润，则可用等摩尔无水物代替。

（5）形成低共熔混合物 两种或多种药物混合后，可形成低共熔混合物，使熔点降至室温附近，易出现润湿或液化现象。混合物润湿和液化的程度，主要取决于混合物的组成及温度条件。对于可形成低共熔物的散剂，应根据不同情况采取相应措施：①共熔后药理作用几乎无变化，且处方中固体组分较多时，可将共熔组分先共熔，再以其他组分吸收混合，使分散均匀；②共熔后药理作用较单独应用增强者，则宜采用共熔法，如尿素与氯霉素等，但应通过试验确定减小剂量；③处方中若含有挥发油或其他足以溶解共熔组分的液体时，可先将共熔组分溶解，再使用喷雾法或一般混合法与其他固体组分混匀；④共熔后药理作用减弱者，应分别用其他组分（如辅料）稀释，避免出现低共熔现象。

（五）分剂量

分剂量是指将混合均匀的物料，按剂量要求分装的过程。为了保证剂量的准确性，分剂量前应对物料的流动性、吸湿性、密度差等理化特性进行必要的实验考查。常用方法有三种，即①目测法：称取总量的散剂，以目测分成若干等分；②重量法：用衡器（如天平）逐一称重的方法；③容量法：用固定容量的容器进行分剂量的方法。

三、散剂的质量检查与包装

（一）散剂的包装与贮存

因散剂的分散度大，其吸湿性或风化性较显著。散剂吸湿后会发生很多变化，如湿润、失去流动性、结块等物理变化；变色、分解或效价降低等化学变化以及微生物污染等生物学变化。所以散剂在包装和贮存中主要应解决好防潮的问题。

包装时应注意选择包装材料和方法。常用的包装材料有包药纸（包括有光纸、玻璃纸、蜡纸等）、塑料袋、玻璃管或玻璃瓶等。各种材料的性能不同，决定了它们的适用范围也不相同。

散剂应密闭贮存，含挥发性或易吸湿性药物的散剂，应密封贮存。除防潮、防挥发外，温度、微生物及光照等对散剂的质量也有一定影响，应予以重视。

（二）散剂的质量检查

散剂的质量检查除主药含量测定外，《中国药典》2010年版规定了粒度、外观均匀度、干燥失重、装量差异（单剂量包装）或装量（多剂量包装）、无菌与微生物限度等检查项目。

1．外观均匀度 取供试品适量置光滑纸上，平铺约5cm2，并将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹、色斑。

2．装量差异 单剂量包装的散剂参照药典有关方法检查，装量差异限度应符合表4-2的规定。

（周先云 林静）