虽然结直肠癌的真正病因尚未明确，但对其发病的危险因素进行了大量的深入研究。当前大多认为结直肠癌的发生发展受多种因素的影响，是饮食、遗传、生活方式等相互协同作用的结果，在致癌因子的作用下，结合细胞遗传因素的作用，导致基因突变而逐渐演化而成 ^[16]。目前研究认为与结直肠癌发病密切相关的危险因素包括饮食因素、遗传易感性、疾病因素、生活方式和其他环境因素等 ^[16]。

1975年，Armstrong第一次证实高摄入动物脂肪和蛋白增加结直肠癌的患病风险 ^[28]。随后，许多对照研究也发现同样的结果 ^[29-30]。对许多前瞻性研究进行系统的Meta分析也表明，超量摄入肉类、加工食品或鸡蛋增加结直肠癌的患病风险 ^[31]。然而，它们之间的作用机制仍不清楚，最可能的假设有：脂肪可产生具有致癌作用的氧化物和饱和脂肪酸；肉类食品通过高温加热后产生致癌作用的杂环胺和多环芳香烃等。近年来，一些研究证明不饱和脂肪酸的摄入与结直肠癌的发生呈负相关 ^[32]。地中海和爱斯基摩人较低的结直肠癌发生率可能与摄入橄榄油和鱼油的不饱和脂肪酸有关。

膳食调查和流行病学研究显示膳食纤维成分和结直肠癌的发生呈负相关。美国 ^[33]和我国山东 ^[30]的研究均证实经常食用纤维素可以降低结直肠癌的发病风险。其机制可能是膳食纤维减少肠内黏膜对致癌物的暴露，并减少食物在肠道中的滞留时间，从而减少肠道从粪便中吸收致癌物，但是也有大样本前瞻性临床研究并不完全支持膳食纤维对结直肠癌患病的保护作用 ^[34]。另有研究表明富含叶酸的饮食有助于预防结直肠癌的发生 ^[35]。

遗传因素在结直肠癌的发病中起重要作用，家族史被认为是结直肠癌的高危因素之一，据估计超过30%的结直肠癌患者发病与遗传因素有关 ^[36]。一般认为，一级亲属有结直肠癌家族史是结直肠癌发病的高危因素，尤其在西方高发地区更是如此，来源于美国犹他州大规模人群研究数据证实 ^[37]：一级亲属有结直肠癌家族史的人群发生结直肠癌的风险是普通人群的2倍，多个亲属或亲属在低龄（＜50岁）时患病的人群发生结直肠癌的风险更高。我国1994年的大肠癌流行病学研究资料即已证实 ^[38-39]：一级亲属患有结直肠癌人群发生结直肠癌的风险远高于其他人群（二级亲属患有结直肠癌人群及对照人群），其中一级亲属患有结肠癌人群发生结直肠癌的风险又高于一级亲属患有直肠癌的人群，且一级亲属患结直肠癌的年龄越轻，家属发生结直肠癌的相对危险度越大。而来源于结直肠癌低发人群（上海女性）的一项前瞻性队列研究结果显示 ^[40]，上海女性结直肠癌的发病风险与其一级亲属父母是否患结直肠癌密切相关，但与兄弟姐妹等一级亲属是否患结直肠癌无关，且不受其他肿瘤家族史（如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌等）的影响。

结直肠癌中有一类特殊类型——遗传性结直肠癌，主要包括遗传性非息肉病性结肠癌（HNPCC，Lynch综合征）和家族性腺瘤性息肉病（FAP），具有较为明确的基因突变 ^[16-17]；其中FAP发生的原因是位于染色体5q2l上的APC基因发生胚系突变，HNPCC是由DNA错配修复基因（MMR）的胚系突变及由此引起的微卫星序列不稳定（microsatellite instability，MSI）导致发病。其他类型的结直肠癌发病的遗传因素尚不明确，通过全基因组关联分析发现一些与结直肠癌发病相关的单核苷酸多态性（SNP）潜在易感位点 ^[41]，而meta分析 ^[42]结果认为许多已被证实的位点与结直肠癌相关性的价值值得商榷，且在与已知的环境风险因素相互作用时并不占主导地位。

慢性炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）患者，如溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis，UC）、克罗恩病（Crohn's disease，CD）等均可能增加结直肠癌的发病风险。炎症性肠病（IBD）诊断8～10年后，结直肠癌每年的发病风险增加0.5%～1%，而且病程较长、结肠炎严重的年轻患者或者有结直肠癌家族史的人群患结直肠癌的风险更高 ^[43]。有研究显示溃疡性结肠炎患者10年、20年、30年结直肠癌的发病率分别为0.6%，5.4%，7.5% ^[44]。克罗恩病患者与溃疡性结肠炎患者发生结直肠癌的风险相似 ^[43]。

一些研究显示结直肠息肉与结直肠癌发病之间存在相关性，其中结直肠腺瘤性息肉被认为是一种常见的癌前病变。迄今为止的病理和流行病学研究证实约80%的结直肠癌是由结直肠腺瘤演变而来。不进行结直肠腺瘤切除的患者，5年、10年出现癌变的概率分别为4%和14% ^[45]。

1978年Capron提出胆囊切除术可能增加结直肠癌的发病风险 ^[45]，但后续的研究并没有得到一致结论 ^[46]。

此外，也有报道称慢性阑尾炎、血吸虫病、阑尾切除术、胃肠道癌、糖尿病和放射损伤等也可能增加结直肠癌的发病风险 ^[45]。

通常不认为结直肠癌与烟草相关，但是有些研究表明抽烟增加与结直肠癌的发病风险 ^[47-48]。2009年的一项meta分析结果证实 ^[49]，抽烟者比不抽烟者患结直肠癌的风险高17%。任何时间戒烟都有可能获益，可有效预防结直肠癌的发生 ^[50]。

饮酒是否为结直肠癌的致病因素尚不确定。最近，有研究者认为酒精或过度饮用含酒精的饮料可能会增加结直肠癌的发病风险。我国南部和芬兰的回顾性分析表明，与不饮酒者相比，饮酒者和既往饮酒者患结直肠癌的风险增加 ^[48，51]。

目前公认适度的体育运动可以降低结直肠癌的发病风险，我国山东的一项病例对照研究观察到体育运动与结直肠癌的发病风险呈负相关 ^[30]。而我国重庆2005年的一项大样本病例对照研究表明不同水平的体育运动对结直肠癌尤其是直肠癌的发病存在不同影响，其中重体力劳动或极重体力劳动显著增加直肠癌发病风险，而每天保持适度的体力活动可有效预防直肠癌的发生 ^[52]。

职业也被认为是一个结直肠癌的环境暴露因素。长期坐办公室的职业发生结直肠癌的风险是适度强度的劳动职业的1.4倍 ^[53]。但是结直肠癌不认为是一种职业病，因其致癌多是由于缺乏体育运动所致。

过去有关肥胖与结直肠癌的相关性研究显示，肥胖会增加结直肠癌的发病风险。一项我国南方散发性结直肠癌发病风险的研究证实在BMI≥24.0的人群中结直肠癌的发病风险显著增加 ^[48]。运动和肥胖与结直肠癌之间的关系尚需更深入的研究明确，目前运动对预防结直肠癌的作用仍存在争议，但是少运动和肥胖可显著增加结直肠癌的发病风险已得到公认。

有研究表明无机元素锰、钴、铁、铜、硒、钼、钾、镁、锌、锗等与结肠癌相关 ^[54]。对结肠癌高发地区浙江省嘉善县的监测表明，居民血硒及大米、土壤中的硒元素含量均低于非结肠癌高发区。深入研究发现硒不仅可以抑制腺瘤的发展恶变，亦可降低结直肠癌的死亡率 ^[55-56]，而且还可以通过氧化还原作用激活P53肿瘤抑制蛋白 ^[57]，进而激活DNA修复；高钙摄入亦可降低结直肠癌的发生风险 ^[58-59]。但目前也有研究认为硒、锌等微量元素的摄入与结直肠癌之间的关系并不确定 ^[35]，二者之间的关系有待进一步研究。

肠道微生物主要是由大肠埃希菌、双歧杆菌、梭形杆菌、链球菌等专性厌氧菌构成 ^[60]。这些细菌与宿主之间发生着复杂、动态的关系 ^[61]。这些菌种中有些与结直肠肿瘤有关，如牛链球菌、梭状芽胞杆菌、幽门螺杆菌等 ^[62-63]；有些则能够抑制致癌物诱导的结直肠癌形成，如嗜酸乳酸菌和长双歧杆菌 ^[64-65]。致癌菌群和抑癌菌群在体内相互制约，保持平衡，一旦饮食、疾病、药物等因素打破这个平衡，就有可能导致癌的发生。