第2节 病证效结合研究思路与中医理论的继承发展
“证候病机”理论是中医学的核心科学问题，包括中医基础理论“藏象”学说的研究，都要通过临床“证候病机”来体现，病证结合实质上是将西医疾病病理概念体系与中医病因病机理论体系相结合，研究、分析疾病的发生、发展规律。中医病因病机学是“证”判识的理论基础，是在长期大量的临床实践中，通过对人体健康与疾病过程的细致观察，基于中国传统哲学思维方式，观物取象，立象尽意，将自然界的变化规律、生命活动与疾病现象进行类比，总结和概括对疾病的发生、发展变化与转归的规律性认识。其特点是整体宏观性、临床实践性及其理论的抽象性，是中医认识疾病、整体辨证论治，理法方药融贯一体的理论基础，是适应现代社会发展需求、提高中医诊疗现代疾病水平的源头。如《素问·至真要大论》所说：“谨守病机，各司其属，有者求之，无者求之”；《类经·疾病》：“机者，要也，变也，病变所由出也”。因而，中医病因病机理论的继承与创新是指导中医正确认识现代疾病、提高中医临床疗效、引领中医学术发展的关键基础理论问题。
一、发展传统理论，拓展临床优势
中医学的辨证思维与意象思维是探索现代临床难治性、复杂性疾病治疗的重要思维方法之一。象，即外在的物象，观物取象，基于自然现象及基本规律，结合临床观察，中医对各种临床表现及其性质总是赋予一定的象，可以通过观察而把握临床表现之象及其性质；意，即主观意识，立象尽意，在大量观象的基础上，通过抽象思维活动，对事物的性质进行分析、归纳、综合、概括，明确其抽象属性，从中医学角度揭示由象反映出疾病内在的本质，并借助于特定的术语加以标识、“立意”。
中医病因病机是在中医理论的指导下，通过望闻问切四诊方法获得观察对象的各种表观（对象的自身感受、外在表现以及观察者感官的获取）信息（象），侧重于对机体整体功能反应状态的认识和把握，对疾病过程中患病机体综合反应状态、整体性病理特征的概括性描述（意），以其专属性术语“病因病机”为表述形式，是设立治法、选方用药的基础。
病因病机属理法方药中的理，在临床实践中，还需紧密结合“论治效应”的大量观察分析，反复验证，进一步提取、凝练或升华，由此形成对临床疾病诊疗具有广泛指导意义的“病机”理论。如对“中风”病因病机的认识，宋代之前，以“外风”学说为主导，多以“内虚邪中”立论，而宋代之后，突出以“内风”立论，更有“内伤积损”的论点，清代王清任又专以“气虚”立说，因虚致瘀。现代大量的临床实践以及研究表明，既往“风”“痰”“瘀”的认识与治疗，虽具有一定的临床疗效，但并不令人满意，促使对中风的病机进行更加深入细致的分析研究。结合临床实践的探索，“毒”的病机理论便应运而生，“毒”系脏腑功能及气血运行失常导致体内的生理或病理性产物不能及时排出，停留体内蕴积而成。中风后可产生热毒、瘀毒或痰毒等，在辨证施治过程中注重毒邪的病机，以解毒为主要治法，其疗效有一定的提高。从中医学提高脑血管疾病疗效的突破口来说，应当重视病因病机学说的发掘与升华，毒邪和络病可作为深入研究的切入点。由此进一步围绕毒损脑络开展系统的临床流行病学调查及设计临床治疗效应的对照试验，可望在中风（急性脑梗死）的理论和疗效上取得突破［1］。
名医经验理论的传承与创新是中医学学术发展的重要内容之一。既要全面总结，将名师、名医的长期实践经验上升为理论，指导临床实践，同时根据中医病机研究的基本要求，在名医病因病机理论的指导下，选择现代疾病的相关病种，开展针对病因病机的治法方药的临床病例对照效应研究，为名老中医病因病机理论提供临床实践证据，并在某些病证的治疗上有所突破，回归临床以指导实践，促进中医临床诊疗水平的提高。
二、基于治疗效应，发展中医病机理论
病证结合，审证求因，病因病机理论的继承与创新是推动中医学临床学术发展的动力源，其重要性的特征在于促进临床疗效的提高，因为中医理论问题的最终确证是临床实践，治疗效应是中医病机理论整体还原验证的主要方法。
以方剂疗效为切入点研究病证相关性，建立证候标准，易于临床重复验证或推广应用，可充分显示中医学辨证论治的本色特征及临床生命力。
现代西医学是以实验医学为基础，其疾病的研究模式是以探求病因及病理学特征性变化，建立明确的诊断标准为先导，以其特征性变化为基础，研究疾病发生、发展的过程以及针对性的治疗方法，再回到实践中反复验证、修正，从而建立起诊断及其分类标准与治疗规范；即必须首先明确疾病的特殊性，确立比较鉴别的“金指标”，但对于病因不明或病因复杂，尚未找到病理学特征性变化的疾病只能是“对症治疗”，而中医辨证论治的思维方法则与其完全不同。中医辨证论治的思维方法是以源于临床实践的理性思维为先导的辨证过程，即通过疾病的观察、医疗实践的反复求证、积累，在中医学理性思维的指导下，从疾病的共性矛盾出发，探索疾病发生、发展的规律，由此上升为理性认识，以指导临床实践；即分析病机、辨证是源于实践的理性思维指导下科学假说的提炼与形成的过程，而论治（方剂）则是科学假说的验证过程，根据患病机体对方药的治疗反应，即论治验证结果的综合分析，再通过对方剂的药味加减或药量的调整，不断修正、完善假说，达到改善整体病理状态的目的，这同样也是有效方剂形成的实践过程。这一过程是提出假说—验证—再修正或再提出新的假说—再验证的实践，直至达到“治愈”或“康复”的最终目的。可见，方药疗效是验证“辨证”科学假说的关键，是判别辨证正确与否的“试金石”，即方剂的治疗效果、消除或显著改善的“证候”才是真正要辨识或把握的，才是方药应用的基石，当然也应该成为分析证候与疾病关系的“抓手”。也就是说，中医辨证论治的思维特征决定了中医证候标准的建立既不能照搬西医探索疾病诊断标准的思维方法，也不可能仅通过理性思维的方法来确立，中医理性思维方法是建立“标准”的前提或假说，而标准的确立应该经过方剂治疗效果的验证或判定，即方剂疗效是研究证候病机与疾病相关性、建立证候分类标准的主要判定依据，这样建立的标准既为方剂的应用与新方的疗效评定提供明确的指针，也为逐步完善疾病证候分类规范奠定基础。前人的经验与当今大量的临床实践为具体疾病辨证论治的科学假说建立及其治疗方剂验证方案的确定奠定了较为可靠的基础。
基于临床实践，发现问题，探索规律，提高临床诊疗水平。如血瘀证病因病机理论与活血化瘀治法方药的研究，极大地推动了中医临床诊治能力的提高。血瘀证病因病机理论的系统继承与总结，整体宏观的临床症状和体征的表述，为心脑血管病以活血化瘀为主治疗和向其他学科辐射奠定了理论基础，而活血化瘀方药治疗冠心病的临床效应则在推动临床发展中发挥了重要作用。临床上首先是注意到冠心病人痛有定处，舌质多数紫暗或有瘀斑，从而提出血瘀病机的认识，开始探索活血化瘀治法的作用，系统地临床试验发现，病人应用活血化瘀的冠心Ⅱ号方后，在症状改善的同时，紫暗舌也可减轻，血浆黏度比、全血黏度比及红细胞电泳速度也有不同程度改善；经4年的随访，显示出随着疗程的延长，可进一步提高疗效，可预防脑卒中和心肌梗死的发生［2，3］。在此基础上，进一步将活血化瘀方药与现代先进技术相结合，用于防治冠心病介入治疗的再狭窄，为提高疗效和改善预后提供了新途径，推进了国内外活血化瘀学术研究，提高了中医药的临床疗效［4］。
随着临床研究的深入、新的问题的出现，基于中医学的思维方法，在以往血瘀病机研究的基础上进一步提出了“心血管血栓性疾病‘瘀毒’病机”学说，认为“瘀毒互生，毒瘀搏结”在心血管血栓性疾病发病中起着关键作用，临床实践中发现在常规西医治疗基础上应用活血解毒中药比单用活血药治疗冠心病效果更好。为活血解毒治法在心血管病中的应用奠定理论基础，促进心脑血管疾病临床治疗方法学的进步，为心脑血管血栓性疾病的早期识别和防治水平的提高提供新的思路［5］，显示疾病中医病机理论的创新与发展是提高疾病中医治疗效应的重要途径。
再以肾本质的研究为例，于20世纪50年代末开始，首先建立统一辨证标准，从“异病同治”的研究途径，发现肾阳虚患者普遍有尿17-羟含量的低下，从“同证异病”探索肾虚证的功能及代谢变化角度出发，发现中医的肾和西医学神经内分泌免疫网络的调节整合有密切关系，肾虚患者在神经内分泌免疫网络的多个环节存在功能失调或者亚临床病变，中医补肾治疗能改善这些功能的异常，由此进一步将补肾、调节阴阳的治法用于多种疾病的防治及延缓衰老，取得了良好效果。而对哮喘的研究发现，病人即使无肾虚证候，其肾上腺皮质也有类似肾阳虚的隐潜性变化，即具有隐性肾阳虚证，用温补肾阳药可以减少哮喘的季节性发作。其研究思路是将证的认识定位于功能态，找到调节失衡的发病部位与治疗的调节点；其方法是从临床（疗效）、实验（动物）到药物（验证）作用机制的系统研究，借鉴近代科学发展，如神经内分泌免疫网络学说，基于激素—受体—基因激活机制的逐步阐明［6］。
基于治疗效应分析还原是中医病因病机理论的继承与创新的关键问题，但还需根据学科的自身特点，坚持自身理论与思维原则，紧密结合现代科学的发展，探求更具说服力的科学证据，是促进其理论发展、适应现代社会发展的基本要求。
以临床疗效的提高为目的，论证新假说的科学性。重点突出临床对照试验“病证结合”的效应评价的规范研究。通过严密的对照分组设计，进行“针对病因病机”治法方药的临床对照观察；系统采集患者中医相应方药治疗过程中的多源动态信息（包括中医表征信息、疾病特征信息以及生物学信息）；在明确治疗效应的基础上，应用现代信息分析处理技术，提取与致病要素消长相关的规律性，中医表征信息和生物学信息的内在联系，构建相关“致病因素”多元信息的综合表达模式，揭示基于临床疗效的“病因病机”的机体病理反应特点和基本规律［7］。
三、应用评价技术，汇聚实践证据
效应评价是中西医病证结合发展的内在动力与关键科学问题，而评价技术应用与发展便成为其核心内容。近年来循证医学的发展为“病证结合”的效应评价技术提供了良好的发展条件。
生物医学还原论思维方法的最大成功表现在通过寻求疾病的关键点，针对关键点进行有的放矢的靶向治疗，着重于生物学效应的评测，而人们对健康与疾病的认识以及疾病的疗效评价是一个不断深化、发展的过程。目前不但越发重视疾病结局指标的综合评价，而且随着医学模式的转变，生物—心理—社会医学模式的形成与发展，也已开始重视健康相关生命质量的评价，并将成为一项重要的医学评价技术，但这种测评必须是多维的，是从宏观层次和整体水平上评价健康。这与中医学的健康观十分相似，在一定程度上与中医药治疗的宗旨相吻合。但目前健康相关生命质量的评价仍作为疾病的伴随反应，并没有将其作为疾病分类或治疗方案调整的依据，与疾病的治疗效应往往也是分离的。
中医辨证论治主要是针对患病个体的整体病理反应状态的纠正，促使机体康复。中医证候分类注重个体的主观感觉，既关注与疾病相关的主观症状及机体的整体反应，同时观察与社会环境因素的关联症状，如神、色等整体机能状态。中医辨证论治在改善患病个体自身感受及整体病理反应状态的同时，对现代疾病的特征性病理变化的影响如何？这既是中医学现代发展过程中要直面的科学问题，也是现代人类健康对中医学发展的实际需求，凸显中医学现代临床优势的重要指征。
以临床疗效的提高为目的，将中西医在“病”“证”治疗上的各自优势发挥到最大限度，正是适应现代社会发展对医学提出的要求，突出临床对照试验“病证结合”的效应评价，既要符合国际公认的疾病疗效评价标准，同时建立体现中医证候病机相关表象元素的整体综合评价体系，不但可能为整体宏观病态表征与微观病理生物学物质变化之间建立某种联系，也是探索中医提高疾病治疗效果的重要思路，将为整体医学的发展探索一条可行的途径，而循证医学倡导的结局疗效指标的判定标准也为两者间的沟通架起了桥梁。
现代循证医学的原则是从系统研究中获取依据，以使研究结论建立在具有说服力的、充足的证据基础上。其核心思想是“个人临床经验的基础上，任何医疗决策的确定都应以客观的临床科学研究为依据”，而临床疗效问题是临床医学的核心和关键问题。辨证论治是中医学的核心内容，论治疗效是判定辨证正确与否的主要证据，两者是不可截然分开的。换而言之，方剂取效的基础病态表现是中医辨证论治原则指导下的所寻之证候（客观存在的主观症状为主体），这既是由中医学的临床思维特征所决定，也符合现代循证医学的基本原则，同时也能按现代循证医学的基本要求进行较为严格的临床试验设计，可谓是一箭（方剂）双雕（证候标准与疗效的证据）。中国中医科学院西苑医院以冠心病心绞痛血瘀证与气阴两虚证为切入点［8］，通过随机双盲双模拟平行临床试验，发现临床疗效取决于方证对应程度。研究者以区组随机法将冠心病心绞痛血瘀证分为两组。方证对应治疗组给予血府逐瘀口服液，方证不对应治疗组给予生脉Ⅱ号口服液；同样将冠心病心绞痛气阴两虚证分为两组，方证对应治疗组给予生脉Ⅱ号口服液，方证不对应治疗组给予血府逐瘀口服液。结果表明，方证对应治疗不仅能改善临床证候，对病理生物学指标也有明显改善作用，效果优于方证不对应治疗组，临床疗效取决于方证对应的程度，当然其治疗目的均是控制或减少“心绞痛”的发作。这一试验设计给了我们有益的启迪，证候分类的科学基础一定程度上是建立在方剂疗效观察的基础上（方证对应的科学基础），以结局指标评价其治疗效应，这样建立的证候标准具有很强的说服力及临床实用性。
利用回归分析、神经网络分析、决策树分析等方法，对比分析有效与无效病例的中医证候信息特征，发现中医治疗方法对于类似虚证的类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）患者更有效，而西药组合疗法更适合于类似寒证的RA患者，这些结果为通过中医证候分类寻找适应证提高中医药临床疗效提供了依据［9，10］。中药的运用与中医证候分类密切相关，中药药效作用是在特定证候情况下才能展示。
代谢组学（metabonomics）是关于生物体系受刺激或扰动后（如将某个特定的基因变异或环境变化后）其代谢产物（内源代谢物质）种类、数量及其变化规律的科学。它研究的是生物整体、系统或器官的内源性代谢物质的代谢途径及其所受内在或外在因素的影响，常用的方法是检测和量化一个生物整体代谢随时间变化的规律；建立内在和外在因素影响下，代谢整体的变化轨迹，反映某种病理（生理）过程中所发生的一系列生物事件。代谢组即是反映生物体整体功能状态及其终点放大的优势，给中医复杂理论体系的研究提供了可行的手段，对于建立中医病证的多层次复杂体系和中药多组分、多靶点协同整合效应特征的新型药效评价体系，具有重要意义［11］。
代谢组学是作为后基因组时代的一门新兴“组学”学科，已经被应用于评价实验动物或临床患者对外源性刺激（药物）所产生的一系列代谢过程、作用机制和靶器官效应等方面。将代谢组学技术应用到中药的整体药效和毒性评价、作用机制及药物在体内的“代谢指纹图谱”研究，不仅可监测药物本身在体内的代谢变化过程，更重要的是可以通过观察药物所引起的内源性代谢物的变化，推测体内生化过程和状态的变化，进而推断中药的作用机制，方剂量效关系研究也可借助于上述基于代谢组学的整体疗效评价方法来开展。治疗同一证候的疾病，方药剂量不同，可能导致疗效甚至功用发生改变，因而代谢组特征模式的变化轨迹也将相应呈现出显著的差异［12］。
从代谢网络的变化出发，评价中药整体效应的研究应用。由于中医的“整体观”和中药复方的复杂非线性特征，采用常规药理指标对中药复方的效应进行评价存在着局限性；同时，西方医学目前针对疾病的复杂性越来越多地采用多学科结合的系统生物学方法对疾病和药物效应研究结果进行整合。这两个医学体系在整体观和方法学上逐渐走向沟通、互补和融合，为中药复方整体效应评价方法的创新提供了契机。尝试采用系统生物学的研究方法之代谢组学技术，基于疾病和药物干预下的系统代谢网络的整体性和动态性的变化，揭示中医“证”的内涵，解释中药复方对疾病的治疗作用，以及指导中药的安全用药。
以神经内分泌免疫（neuroendocrine-immunoregulatory，NEI）网络为基础，建立了“寒、热”证的生物网络模型，为NEI网络背景下多种辨证方法的辨析及其组合提供技术平台［13］。从系统生物学的角度看，中医的“证候”可能是蛋白质网络和基因调节网络被“扰动”后所发生的一种特异性变化状态。这一被扰动网络可通过机体的血管内皮、神经内分泌及免疫系统中各种神经递质、神经肽、细胞因子、激素等分泌量的改变而反映出来。由此提出通过对体内VNEI网络中主要内源性物质进行定量测定，有望实现对不同健康状况的人体分类的识别，以及对同一生物体在疾病发生发展过程和药物干预前后的整体生理病理状态的控制，以此作为评价中药疗效的依据。
VNEI网络涉及血管、神经内分泌及免疫系统中的各种激素、细胞因子、化学递质等，由于VNEI网络涉及的指标众多，且许多指标具备多种生理活性，很难将其划分到具体某类系统中，这从另外一方面也体现了VNEI网络指标的复杂性、关联性。目前受检测条件及检测样品量的制约，还无法测定VNEI网络系统的所有指标。因此，根据实验目的的不同，可有针对性的选择其中与研究目的较为相关的指标进行检测，可在一定程度上反映VNEI网络的表达状况。
通过对VNEI网络表达的研究，能够较为全面展现整体相关因素对疾病的影响，这种方法为探讨疾病发生发展的机制提供了全新的视角，并有可能寻找到治疗疾病的新靶点。这种方法与代谢组学的理念相近，但通过代谢组学研究所找到的生物标记物只是体内的代谢产物而并非直接作用于疾病的靶物质，而VNEI网络与疾病关系密切，其中具有突出变化的指标很可能就是治疗疾病的靶点，并可能用于疾病预防，更有利于评价中医方剂的整体调控作用。