第二节　酸催化下脱水成烯

醇类分子内脱水是合成烯烃的主要方法之一，一般是在酸催化下进行的。

一、反应机理

在酸催化下，醇羟基首先质子化生成盐，然后盐发生消除反应生成烯。常用的催化剂有硫酸、氢卤酸、硫酸氢钾、甲酸、对甲苯磺酸、醋酸、草酸、酸酐（乙酸酐、邻苯二甲酸酐）等。催化剂不同、醇的结构不同，反应机理也不尽相同。

醇的结构与脱水方式和难易程度有很大关系。三类醇的脱水反应速率为3°＞2°＞1°。仲醇、叔醇在硫酸催化下会发生重排的事实，说明反应是按E1机理进行的。若生成较不稳定的碳正离子，可重排成更稳定的碳正离子，而后再按Saytzev规则从β-碳上失去一个质子生成烯。例如：

伯醇在硫酸催化下的脱水尚有争议。例如正丁醇的脱水，主要生成2-丁烯。一种解释是：

反应中首先伯醇质子化生成质子化的醇，失去水分子生成伯碳正离子，重排后生成更稳定的仲碳正离子，最后失去质子生成2-丁烯。因为仲碳正离子比伯碳正离子稳定，因此2-丁烯为主要产物。

另一种解释是生成的1-丁烯在酸性条件下异构化为2-丁烯。

这种观点认为，伯醇难以生成真正的碳正离子，质子化的伯醇，失去水和失去一个质子几乎是同时进行的，因而开始时主要是1-丁烯，异构化后生成热力学更稳定的2-丁烯。也可能是生成的酸式硫酸酯发生酯的热消除生成1-丁烯。

α-萜品醇A与草酸共热一小时，主要生成化合物 ［1］ 和少量的 ［2］，但随着时间的延长，则异构化为 ［1］、［2］、［3］、［4］ 的混合物。

二、醇的结构对反应的影响

醇的酸催化脱水成烯，多按E1机理进行，反应中生成碳正离子。因此，三类醇的脱水反应速率是叔醇＞仲醇＞伯醇。反应条件应按照醇的活性来选择。伯醇可选用高浓度的强酸（硫酸、磷酸）和较高的反应温度。而叔醇、仲醇的反应条件较温和。例如：

例如冠状动脉扩张药派克西林 （Perhexiline） 等的中间体α-（2，2-二苯基乙烯基）吡啶的合成。

α-（2，2-二苯基乙烯基）吡啶［α-（2，2-Diphenylvinyl）pyridine］，C₁₉H₁₅N，257.33。结晶性固体。

制法　孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：351.

于安有搅拌器、回流冷凝器、温度计、滴液漏斗的反应瓶中，加入1，1-二苯基-2-（α-吡啶基）乙醇（2）27.5g，浓硫酸110mL。搅拌下加热至90～100℃，搅拌反应0.5h。冷至40℃以下，于40～60℃用40%的氢氧化钠慢慢调至pH12，搅拌反应2h，保持pH不变。冷至室温，抽滤，滤饼水洗至近中性。滤饼用8倍量的乙醇加热溶解，活性炭脱色，搅拌回流1h。趁热过滤，冷冻后滤出固体，干燥，得化合物（1）17.2g，收率67%。

又如1，1-二苯基-1-丙烯的合成：

有机合成中间体1-甲基环己烯的合成如下。

1-甲基环己烯（1-Methylcyclohexene），C₇H₁₂，96.17。无色液体。bp 110～111℃。 0.811，1.450。溶于多数有机溶剂。高度易燃，具有刺激性。

制法　Furniss B S，Hannaford A J， Rogers V， et al.Vogel’s Textbook of Practical Chemistry.Longman London and New York.Fourth edition， 1978：332.

于100mL蒸馏瓶中加入2-甲基环己醇 （2） 20g （0.18mol），5mL浓磷酸，几粒沸石，安上12cm长的分馏柱，分馏柱连接冷凝器，接受瓶用冰水冷却。用电热套加热反应瓶。收集100～112℃的馏分。反应完后，将馏出液用无水硫酸镁干燥，重新蒸馏，收集103～110℃的馏分，得1-甲基环己烯 ^（1） 14g，收率75%。产品中大约含有20%的3-甲基环己烯 （bp 103℃），纯的1-甲基环己烯的沸点为110℃，二者可以通过精馏的方法分离。

β-位有吸电子基团的醇，由于β-H的活性增大，可在温和的条件下脱水，甚至碱催化也能脱水。

硅沿着病治疗药克硅平（Oxypovidinum）、眩晕、头晕、呕吐或耳鸣等症治疗药倍他定盐酸盐（Betahistine Hydrochloride） 中间体2-乙烯基吡啶 （2） 的合成如下：

氢卤酸、氯化氢乙醇溶液、磺酸等也可以用于醇的脱水。例如抗癌药托瑞米芬（Toremifene）中间体的合成如下。

（Z）-4-［4-（2-（二甲氨基）乙氧基）苯基］-3，4-二苯基丁-3-烯-1-醇　{（Z）-4-［4-（2-（Dimethylamino）ethoxy）phenyl］-3，4-diphenylbut-3-en-1-ol}，C₂₆H₂₉NO₂，387.52。mp 110～112℃。

制法　陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：665.

于干燥反应瓶中，加入 （2） 40.5g （0.1mol）、饱和氯化氢的无水乙醇溶液250mL，加热搅拌回流1h。反应毕，回收溶剂。剩余物用1mol/L碳酸钠溶液调至pH 7，用乙酸乙酯提取数次，无水硫酸钠干燥。过滤，回收溶剂，得 （1） 38.7g （100%）［为顺反异构体混合物，（Z）∶（E）=2∶1］。用甲苯重结晶，得 （1） 15.9g，收率41%，mp 110～112℃。

又如抗真菌药盐酸萘替芬 （Naftifine hydrochloride） 原料药 （3） 的合成，反应中使用的是浓盐酸（陈卫平等.中国医药工业杂志， 1989， 20：148）。

抗癫痫药物盐酸噻加宾 （Tiagabin hydrochloride） 中间体4-溴-1，1-二（3-甲基-2-噻吩基）-1-丁烯 （4） 的合成中使用氢溴酸，则环丙基的开环和醇的脱水一锅完成［赵学清等.中国医药工业杂志，2006，37（2）：75］。

抗抑郁药盐酸奥沙氟生 （Oxaflozane hydrochloride） 原料药的合成中，以对甲苯磺酸一水合物为脱水剂，于苯中回流脱水得到相应的含双键的中间体。

盐酸奥沙氟生（Oxaflozane hydrochloride），C₁₄H₁₈F₃NO·HCl，309.76。结晶。溶于水，不溶于有机溶剂。mp164℃。

制法　陈芬儿.有机药物合成法.北京：中国医药科技出版社，1999：729.

3，4-二氢-4-（1-甲基乙基）-2-［3-（三氟甲基）苯基］-2H-1，4-嗪 （3）：于反应瓶中，加入 （2） 15.5g （53.6mmol）、对甲基苯磺酸水合物11.2g （58.9mmol） 和苯400mL，加热回流2h，冷却至室温，用碳酸氢钠饱和水溶液 （200mL×2） 洗涤，有机层用碳酸钾/硫酸镁干燥，活性炭脱色。浓缩，得红棕色液体，减压蒸馏，收集150～155℃/3.33Pa馏分，得化合物 （3）。

盐酸奥沙氟生 （1）：于反应釜中加入化合物 （3） 1.0g （3.69mmol）、二氧化铂0.12g和醋酸75mL，振摇下通入氢气反应18h。加入95%乙醇50mL，硅藻土过滤，浓缩，剩余物用35g二氧化硅色谱分离，用5.5%氯仿-0.5%甲醇三乙胺洗脱。减压蒸馏，收集52℃/0.67Pa馏分，得化合物 （1） 0.66g，收率66%。用乙酸乙酯溶解，然后加入必需量的干燥氯化氢饱和乙醇液，析出沉淀，过滤，干燥，得结晶 （1），mp164℃。

有些反应可以使用氯化亚砜将醇转化为烯类化合物。例如用于绝经后妇女雌激素受体阳性或不详的转移性乳腺癌治疗药物枸橼酸托瑞米芬（Toremifene Citrate）原料药的合成。

枸橼酸托瑞米芬（Toremifene citrate），C₂₆H₂₉NO₂.C₆H₈O₇，598.09。白色结晶性粉末。 mp 160～162℃。游离碱mp 108～110℃。

制法　陈仲强，陈虹.现代药物的制备与合成：第一卷.北京：化学工业出版社，2008：193.

于反应瓶中加入化合物 （2） 320g（0.79mol），甲苯2L，搅拌热解。冰盐浴冷至0℃以下，于1h内滴加氯化亚砜220mL（3.03mol）。保温反应1h后，再室温搅拌反应1h。加热至80℃继续反应3h。减压浓缩至干，剩余物用1L乙酸乙酯重结晶，得Z、E异构体的盐酸盐混合物300g，收率86%，mp 177～180℃。

将上述混合物加入600mL水中，搅拌下微热，用10%的氢氧化钠水溶液调至pH9～10，用甲苯提取 （200mL×3），合并有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，浓缩。剩余物用300mL丙酮重结晶2次，得白色结晶 （3） 150g，收率46.7%，mp 108～110℃。

将化合物 （3） 40.6g、丙酮175mL混合，微热溶解，加入枸橼酸24.3g溶于100mL丙酮的溶液，冷却析晶。抽滤，冷丙酮洗涤，干燥，得化合物 （1） 53.8g，收率90%，mp 160～162℃。

又如胃及十二指肠疾病治疗药尼扎替丁（AXID） 等的中间体2-二甲氨基甲基-4-氯甲基噻唑盐酸盐（5）的合成 （孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：352）。

上述例子都是使用了强酸。值得指出的是，伯醇在强酸存在下于较低的反应温度，容易分子间脱水生成醚，这是在合成中需要注意的。

也有使用有机酸酰氯作为脱水剂的报道。例如驱肠虫药噻乙吡啶（Thioethylpyridine） 原料药的合成。

噻乙吡啶（Thioethylpyridine），C₁₁H₁₀BrNS，268.17。结晶性固体。mp 178～180℃。

制法　孙昌俊，曹晓冉，王秀菊.药物合成反应——理论与实践.北京：化学工业出版社，2007：351.

于安有搅拌器、温度计的反应瓶中，加入溴化吡啶羟乙基噻吩（2）125g （0.5mol），苯甲酰氯126g （1mol），搅拌下油浴加热至内温130℃，待反应物完全熔化后，反应5min。冷却，用55%和45%的甲苯-甲醇混合溶媒洗涤两次，分去甲苯层，剩余物用少量甲醇溶解，冷却后析出结晶。抽滤，用甲醇重结晶（1∶1.25），干燥后得化合物（1）87.1g，收率65%，mp 178～180℃。

一些具有提高反应的选择性、专一性和使反应条件更加温和的试剂不断被人们所发现。例如NBS/Py、POCl₃（或SOCl₂）/Py、DMF/AcONa、DMF/TsONa、TsCl/Py·DMF、DMSO以及Ph₃P/CCl₄等，这些试剂对于提高复杂烯烃的收率非常有意义。例如：

某些含叔羟基的化合物可用二甲亚砜脱水。例如：

二甲亚砜的脱水，可能与二甲亚砜的SO键与醇的羟基和β-H形成六元环过渡态有关。

1，4-二醇用二甲亚砜脱水，可生成高收率的环醚。例如：

β-羟基酸很容易脱水生成α，β-不饱和酸，而β-羟基酸可以通过Knoevenagel反应或Reformarsky反应来合成。α-羟基酸分子间脱水生成交酯，例如：

γ-和δ-羟基酸可自动脱水生成五元环或六元环的内酯，因而它们难以游离存在，但它们的盐较稳定。

间氯苯乙烯可以由相应的醇用硫酸氢钾进行脱水来合成。

3-甲基-4-乙氧甲酰-2-环己烯酮（6）是重要有机合成中间体，可用于维生素E等的合成，其合成方法如下［胡炳成，吕春绪，刘祖亮.应用化学，2003，20（10）：1012］。