中药注射剂安全应用案例分析
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双黄连注射液(粉针)

【处方组成】
连翘、金银花、黄芩。
【性状】
注射液:本品为棕红色的澄明液体;粉针剂:本品为黄棕色无定形粉末或疏松固体状物,味苦、涩,有引湿性。
【方解】
方中金银花性味甘寒,芳香疏散,善散肺经热邪,又可清解心胃之热毒,为辛凉解表、清热解毒之良药,故为君药;黄芩苦寒,长于清肺热与上焦实火,并能清热燥湿,泻火解毒,连翘味苦,性微寒,既能清热解毒,又能透表达邪,长于清心火而散上焦之热,两药共为臣药。全方配合,药少而力专,共奏清热解毒,疏风解表之功。
【功能主治】
清热解毒,疏风解表。用于外感风热所致的发热、咳嗽、咽痛;上呼吸道感染、肺炎、扁桃体炎、咽炎见上述证候者。
【辨证分析】
双黄连注射剂为清热解毒、清宣风热之品,风寒感冒者忌用;脾胃虚寒者慎用。医护人员应充分了解双黄连注射剂的功能主治,严格掌握其适应证,权衡患者的治疗利弊,谨慎用药。
【配伍禁忌】
双黄连注射剂不宜与pH<4.0的药品联用,易产生黄芩苷析出;与氨基糖苷类(庆大霉素、卡那霉素、链霉素)及大环内酯类(红霉素、吉他霉素)等配伍时易产生浑浊或沉淀;与复方葡萄糖注射液同用,会使疗效降低;与氨基糖苷类同用产生沉淀,疗效丧失;与红霉素同用,超过1.2g即产生沉淀;与地塞米松同用,治疗小儿病毒性肺炎时,影响疗效,使病程延长;与环丙沙星同用,可产生沉淀。故建议本品单独使用,勿与其他药品混合配伍。如确需联合其他药品时,医护人员应综合考虑与双黄连注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。
【剂型规格】
注射液:每支装20ml。粉针剂:每支装600mg(含黄芩苷150mg,绿原酸10mg)。
【用法用量】
注射液:静脉注射,每次10~20ml,每天1~2次;静脉滴注,每次1ml/kg;肌内注射,每次2~4ml,每天1~2次。粉针剂:静脉滴注,每次60mg/kg,一日一次;或遵医嘱。临用前,先以适量灭菌注射用水充分溶解,再用0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml稀释。
【患者用药教育】
本品药性寒凉,告知患者避免空腹用药,用药期间,叮嘱患者不宜食用大蒜、生姜等食物;宜清淡饮食,禁食鱼腥发物。患者有咳喘病、严重血管神经性水肿、静脉炎,使用时应密切注意是否有身体不适,身体不适应及时告知医护人员。嘱咐患者门诊用药后注意观察15~20分钟,确定安全的情况下才可离开。
【典型病例与分析】

病例一:

患者,男,35岁,因流涕、咳嗽、咳痰、咽痛,加重1天,入门诊急诊科,无既往病史。体检:血压120/80mmHg,双肺未闻及湿啰音,脉搏85次/分,律齐。诊断为急性上呼吸道感染。予注射用双黄连(冻干)针180mg加入5%葡萄糖注射液250ml,静脉滴注。患者在滴完头孢唑林钠换用注射用双黄连滴注后约5分钟,突然出现急剧加重的呼吸困难,端坐呼吸,大汗淋漓,面部及四肢末端发绀,四肢颤抖。体检:血压100/80mmHg,脉搏110次/分,考虑药物致变态反应,立即停止输液,给予地塞米松10mg静脉注射,异丙嗪25mg肌内注射,约15分钟后上述症状消失。由于患者以前无使用头孢菌素史,虽皮试结果为阴性,但考虑有假阴性可能,加之既往未发现过患者因注射用双黄连出现严重变态反应现象,故此次患者出现的变态反应现象考虑为头孢唑林钠所致。于是,第2天停用头孢唑林钠,继用注射用双黄连约2分钟,患者再次出现上述变态反应,此时方考虑为注射用双黄连所致变态反应。立即停用注射用双黄连,给予地塞米松、异丙嗪抗变态反应,15分钟后症状消失。

分析:

本病例在给药后5分钟出现过敏反应,属Ⅰ型变态反应(速发型)。在输完第1组即头孢唑林组后,即更换双黄连组,在更换两组药液时未用葡萄糖或0.9%氯化钠注射液给予缓冲,最后导致过敏性休克。当前,医生在用药时常常会采用交替用药,即先用抗生素,再加双黄连注射液(或反之),在更换药液时未注意用葡萄糖或0.9%氯化钠注射液给予缓冲,而从抗生素直接换用中药制剂导致出现不良反应较多,提示有连续输液时必须给予葡萄糖或0.9%氯化钠注射液冲管。此外,输液过程中输入速度应先慢后快,因清开灵注射液引发的变态反应潜伏时间短,多在30分钟内出现,开始应予20~30滴/分缓慢滴入,并严密观察。输入30分钟后再根据具体情况调节至常规速度。

病例二:

患者,男,37岁,因高热、咽痛伴咳嗽2天,在医院诊断为急性扁桃体炎。治疗给予双黄连粉针剂3.6g加入5%葡萄糖注射液500ml中静脉滴注,滴速为60滴/分。当输液3分钟后,患者自述输液之手腕处痒痛。检查无鼓针,局部无皮疹,遂减慢滴速为30滴/分。患者痒痛稍减,但渐见心慌、胸闷、呼吸困难,即令停止静脉滴注双黄连注射液。此时患者已神志不清,无抽搐、呕吐及二便失禁。检查:体温39.2℃,脉搏114次/分,呼吸29次/分,血压60/30mmHg(8/4kPa)。患者唇绀气促,胸腹及四肢内侧肌肤有散在的不规则暗红色丘疹,心音低钝、遥远,A 2=P 2,各瓣膜听诊区未闻及杂音,双肺无干、湿啰音,临床诊断为过敏性休克。立即皮下注射肾上腺素0.5mg,针刺人中穴,吸氧,开通静脉输液通路,用多巴胺40mg,间羟胺20mg加入10%葡萄糖注射液500ml静脉滴注以维持血压,50%葡萄糖注射液40ml加地塞米松10mg静脉注射,异丙嗪25mg肌内注射。经以上抢救处理,30分钟后患者病情缓解,神志清醒,呼吸平稳,血压回升,留院观察2小时病情稳定,皮疹渐消,收住内科病房。

分析:

本例输液初期速度达60滴/分,明显超过说明书规定范围,成人开始滴注时应20滴/分,15~20分钟后无不适,可调节至40~60滴/分。但根据该病例分析内容来看,当调低为30滴/分时,患者虽输液处痒痛稍减,但渐见心慌、胸闷、呼吸困难等,说明不良反应的发生可能不止在于滴速问题,而更大可能是由于患者本身对双黄连注射液有过敏性休克,过敏性休克一般于注射后数秒至5分钟内发生,先是局部瘙痒、皮疹,继而心慌、胸闷、呼吸困难、发绀、血压下降,很快出现意识丧失和肢体抽搐,个别出现呼吸、心搏骤停。因此,在首次用药应密切注意观察,一旦出现皮疹、瘙痒、颜面充血,特别是出现心悸、胸闷、呼吸困难、咳嗽等症状时应立即停药,及时给予脱敏治疗。

病例三:

患者,女,60岁。高血压病史10余年,肥胖体质。2001年2月11日突发心肌梗死入院治疗,病情好转后,因经济困难出院。出院后病情加重,出现呼吸困难、胸闷、胃区疼痛、恶心、不能平卧、咳白色泡沫样痰。于2001年2月18日再次来院就诊。体温37.5℃,脉搏95次/分,呼吸20次/分,血压100/70mmHg,AST(天冬氨酸氨基转移酶)82.9U/L,LDH(乳酸脱氢酶)369U/L,CK(肌酸激酶)1245U/L,α-HBDH(羟丁酸脱氧酶)454U/L,心电图导联Ⅰ、aVL、V 5 ST段下移≥0.05mV,Ⅰ、Ⅲ、aVF的T波倒置。给予Ⅰ级护理,吸氧。心电监护,利尿、扩张血管、减轻心脏负荷、休息等对症治疗。3月3日查体,患者气短缓解、能平卧,无咳嗽、咳痰。心电图Ⅱ、Ⅲ、aVF、V 8、V 9导联T波倒置,天冬氨酸氨基转移酶31.3U/L,乳酸脱氢酶131U/L,肌酸激酶51.7U/L,羟丁酸脱氧酶279U/L。3月4日8时,患者低热、咽痛,查体:扁桃体Ⅱ度肿大,心率80次/分,无期前收缩,两肺无啰音,双黄连3.0g加青霉素800万U加入5%葡萄糖注射液200ml静脉滴注,选择右前臂屈侧小静脉穿刺,穿刺一次成功,滴速40滴/分。5分钟后患者诉穿刺部位疼痛,查无渗漏,回血良好,给予局部热敷,调慢滴速未缓解,终止其静脉输液,但疼痛进行性加重,伴精神紧张,继而患者出现咳嗽,咳粉红色泡沫样痰,口唇发绀,呼吸困难,立即给予吸氧强心利尿、平喘等对症治疗,9时10分患者呼吸停止,给予胸外心脏按压,气管插管,心肺复苏,9时30分心跳、呼吸仍不恢复,瞳孔散大,抢救无效,临床死亡。

分析:

该病例的治疗中存在多种药物混合配伍或有配伍禁忌的药品使用同一输液器滴注,最后导致患者用药后死亡。双黄连注射剂不可与青霉素、氨苄西林、林可霉素、磷霉素、头孢拉定等配伍使用,容易增加不溶颗粒,如果确实要使用中成药以及抗生素注射剂,建议应先使用其中一种注射剂,应先注射抗生素(或双黄连注射剂),待隔1~2小时后再静脉滴注另一种注射剂,以降低不良反应发生的风险。另外,取双黄连3.0g加200ml溶媒配制疑为配制浓度过高导致不良反应,应严格按照配制浓度,成年人不得高于1.0%,儿童不得高于0.8%,首次静脉滴注时,滴速过快还可导致穿刺部位疼痛。

病例四:

患者,男,40岁,既往体健,既往有头孢曲松钠、头孢哌酮过敏史。2008年5月26日因咽痛咳嗽2天来站就诊。体格检查:体温36.5℃,脉搏84次/分,血压120/80mmHg,呼吸19次/分,咽红,充血,双肺呼吸音粗,未闻及干湿性啰音,心律尚齐,未闻及杂音,腹平软,肝脾未及。诊断:急性咽炎。给予5%葡萄糖注射液100ml+克林霉素1.5g和5%葡萄糖注射液200ml加双黄连注射液60ml静脉滴注,当日无事。5月27日20:38在滴注双黄连注射液组的过程中,头部出现散在风团块,感胸闷,立即停止输液,给予氧气吸入,地塞米松10mg静脉注射,氯苯那敏3mg口服,15分钟后胸闷缓解,血压为120/80mmHg,观察2小时后无其他不适后返家,第2天晨起小解时发现小便为酱油样色,量约200ml,于是前往上级医院就诊。给予对症处理,抗感染治疗后当天即未解酱油色小便,3天后痊愈出院。

分析:

双黄连使用的溶媒以pH>4.5的溶剂配伍为宜,如0.9%氯化钠注射液。另输入双黄连注射液前后,如使用与其存在配伍禁忌的药物时,应用间隔液冲洗管路。

病例五:

患儿,女,10岁,体重25kg。因咳嗽就诊,给予双黄连注射液50ml(正常剂量为25ml)加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注,20分钟后,患者出现呼吸困难、面部发热,立即停药,测血压、脉搏正常,给予抗组胺药对症治疗,20分钟后好转。

分析:

此病例属于儿童用药,且属于超剂量用药,致使不良反应发生。据第22期《药品不良反应信息通报》报道,双黄连注射剂不合理用药现象中,发生严重不良反应/事件的儿童患者中,27%存在不同程度的超剂量用药现象。
【不良反应类型】
双黄连注射剂的不良反应几乎涉及机体的各系统,包括变态反应(有速发型过敏反应、过敏性休克、一般性过敏反应、皮疹、过敏性紫癜、药物热等)、循环系统反应(有窦性心动过缓、窦性心动过速、静脉炎、血管疼痛、血压升高、房颤、短暂心跳过速)、消化系统反应(有恶心呕吐、胃部不适、肠痉挛、腹痛或腹泻)、呼吸系统反应(有呼吸困难、呼吸急促、喉头水肿、哮喘、支气管痉挛、肺水肿、呼吸衰竭等)、神经系统反应(有头晕、头痛、抽搐及锥体外系症状等)、血液系统反应(有白细胞减少、溶血性贫血、急性再生障碍性贫血等)、泌尿系统反应(有急性过敏间质性肾炎并急性肾衰竭、血尿、一过性尿蛋白等)、骨骼肌系统反应、热原样反应,罕见精神异常、皮肤黄染等不良反应。
【不良反应防治】
根据双黄连注射剂不良反应发生时间多在首次用药开始30分钟内及个别不良反应可发生在用药10天后的实际情况,提示我们在临床用药过程中要重点密切观察首次用药过程中及用药开始30分钟患者的临床反应,一旦出现皮疹、瘙痒、颜面充血,特别是出现心悸、胸闷、呼吸困难、咳嗽等症状应立即停药,及时给予抗过敏治疗。同时要密切注意连续多次用药后患者的反应,尤其是对于老年人和有心血管疾病史的患者,要加强监护,防止出现严重心脏毒性反应。变态反应是双黄连注射剂最主要的不良反应,使用本品前应详细询问患者过敏史,用药后应密切观察短时间内的患者临床反应,并时刻备齐地塞米松、异丙嗪等抗过敏药物以应对可能发生的变态反应。有过敏史、家族过敏史及高敏体质的患者应该避免使用本品,如果必须使用,建议先行皮试,皮试阴性后谨慎使用,并在用药后严密观察30分钟以上。发生过敏性休克死亡者,多为在个体诊所或家庭中用药的病例,发生过敏性休克时无必备的抢救手段,患者往往死在转院就诊途中。鉴于这一事实,建议本品不宜在个体诊所或家庭中使用,以免出现严重不良后果。
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