第三节 感染性疾病的治疗原则
感染性疾病涉及各个组织器官，患者分布在临床各个专科，各种感染性疾病又以细菌、真菌感染最为常见，也是目前抗感染治疗目标最为清晰的病原体。目前上市的抗菌药物品种多，如何规范临床合理应用抗菌药物、提高疗效、延缓细菌耐药的产生，需要循证证据支持和科学化的管理。国家卫生部在2004年发布了《抗菌药物临床应用指导原则（试行版）》，并于2015年修订为《抗菌药物临床应用指导原则（2015年版）》；2012年卫生部发布了中华人民共和国卫生部令第84号《抗菌药物临床应用管理办法》，同年出版了《国家抗微生物治疗指南》，2023年修订为《国家抗微生物治疗指南（第3版）》。一系列的规范和指引，加强了医疗机构抗菌药物临床应用管理，规范了临床抗感染治疗。同时也给药师处方审核提供了非常重要的依据。
一、抗菌药物的应用指征
抗菌药物的临床应用根据用药目的可分为预防性应用与治疗性应用，诊断为细菌性感染者才有治疗用药指征，有细菌感染高风险时才有预防用药的指征。一般而言，有临床感染诊断可视为有抗菌药物用药适应证，处方审核的难点在预防用药指征的理解与掌握。
1.治疗性应用抗菌药物指征
根据患者的症状、体征、实验室检查或放射、超声等影像学结果，诊断为细菌、真菌感染者方有指征应用抗菌药物；由结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原体所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原体感染的临床或实验室证据，感染诊断不成立者，没有抗菌药物的用药指征。
2.预防性应用抗菌药物指征
随着对感染性疾病的深入认识，人们对抗菌药物的依赖性越来越强，试图以药物预防所有病原体的感染，导致了抗菌药物的过度使用。在外科手术治疗以及侵入性操作中，常容易引起医源性的细菌感染，也成了人们关注的重点。越来越多的循证证据提示，抗菌药物并不能阻断所有的感染，也并不是所有的“手术”和侵入性操作都有预防用药指征。详细的预防用药原则以及处方审核要点在第二章详细叙述。
二、抗菌药物的选择原则
感染性疾病的治疗常常分为经验治疗与目标治疗。对于感染性疾病，特别是危重症患者，在抗感染治疗之初，尚未获知感染的目标菌，但是从临床诊断的角度，需要启动抗感染治疗，此时谓之“经验治疗”。在获知致病菌及其药敏结果后，针对致病菌的治疗谓之“目标治疗”。
启动经验治疗之前，尽可能地留取病原学检查标本并送检。经验治疗抗菌药物的选择，原则上应根据患者的病史、发病情况、发病场所、感染部位、抗菌药物用药史及其治疗反应、基础疾病、肝肾功能等信息，参照指导原则、各专业的指南指引，分析和推测可能的病原体，结合当地细菌耐药性监测结果，选择抗菌药物经验治疗。除了考虑上述的患者因素之外，药物的特点也是经验治疗药物优选需要掌握的基础，包括抗菌药物的抗菌谱、药物的分布与代谢、药效学和药动学参数特征等，据此可综合判断治疗药物的优选方案。
在获取病原学药敏结果之后，必须先要对经验治疗效果进行评判，如果有效，可以按原方案继续治疗，也可以根据培养结果降阶梯；如果效果不佳，根据培养结果的病原菌种类及药敏试验结果尽可能选择针对性强、窄谱、安全、价格适当的抗菌药物进行目标治疗。
三、抗感染治疗的给药方案
抗感染治疗的给药方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点三个方面来制订抗菌治疗方案。给药方案除了抗菌药物的选用品种之外，还包括给药剂量、给药频次、给药途径、疗程及联合用药等。
1.给药剂量
一般按抗菌药物的治疗剂量范围给药，重症感染，如血流感染、感染性心内膜炎等，药物分布低的感染部位，如中枢神经系统感染等，抗菌药物剂量宜大，选择治疗剂量范围的高限；治疗单纯性下尿路感染时，由于一般药物的尿药浓度远高于血药浓度，可应用治疗剂量范围的低限。
2.给药途径
对于轻、中度感染的大多数患者，应予口服治疗，选取口服吸收良好的抗菌药物品种，不必采用静脉或肌内注射给药。仅在下列情况下可先予以注射给药：①不能口服或不能耐受口服给药的患者（如吞咽困难者）；②患者存在明显可能影响口服药物吸收的情况（如呕吐、严重腹泻、胃肠道病变或肠道吸收功能障碍等）；③所选药物有合适抗菌谱，但无口服剂型；④需在感染组织或体液中迅速达到高药物浓度以达杀菌作用者（如感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎等）；⑤感染严重、病情进展迅速，需给予紧急治疗的情况（如脓毒血症、重症肺炎患者等）；⑥患者对口服治疗的依从性差。
肌内注射给药时难以使用较大剂量，其吸收也受药动学等众多因素影响，因此，只适用于不能口服给药的轻、中度感染者，不宜用于重症感染者。
接受注射用药的感染患者经初始注射治疗病情好转并能口服时，应及早转为口服给药。
抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，容易导致耐药菌产生，因此应避免局部应用抗菌药物。抗菌药物的局部应用只限于少数情况：①全身给药后在感染部位难以达到有效治疗浓度时，加用局部给药作为辅助治疗（如治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药，包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物等）；②眼部及耳部感染的局部用药等；③某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和过敏反应的抗菌药物。青霉素类、头孢菌素类等较易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。
3.给药频次
为保证药物在体内发挥最大药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药动学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类、红霉素、克林霉素等时间依赖性抗菌药，应一日多次给药。氟喹诺酮类和氨基糖苷类等浓度依赖性抗菌药可一日给药一次。
4.抗感染疗程
抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，有局部病灶者需用药至感染灶控制或完全消散。但脓毒血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、B族链球菌咽炎和扁桃体炎、侵袭性真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并减少或防止复发。
5.抗菌药物的联合应用原则
单一药物可有效治疗的感染不需联合用药。联合用药时宜选用具有协同或相加作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类或其他β-内酰胺类与氨基糖苷类联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应亦可能增多。联合用药的指征包括以下内容。
（1）病原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
（2）单一抗菌药物不能控制的严重感染，需氧菌及厌氧菌混合感染，2种及2种以上复数菌感染，以及多重耐药菌感染。
（3）需长疗程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如某些侵袭性真菌病；或病原菌含有不同生长特点的菌群，需要应用不同抗菌机制的药物联合使用，如结核和非结核分枝杆菌。
（4）毒性较大的抗菌药物，联合用药时剂量可适当减少，但需有临床资料证明其同样有效。如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，以减少其毒性反应。
四、药动学/药效学（PK/PD）参数应用
抗菌药物的药效通常采用最低抑菌浓度（MIC）、最低杀菌浓度（MBC）等静态指标，这些仅能反映药物抗菌活性的高低，不能反映药物作用时程药效的动态变化。机体对抗菌药物的作用可采用药动学模型，描述药物浓度随时间的变化，但未能表达其抗菌活性。为此，20世纪70年代后期药学专家开始进行药物抗菌活性的时程研究，建立了药动学/药效学（PK/PD）结合模型，描述药物的抗菌效应随着浓度而变化的动力学过程，反映了药物与机体之间的双向相互作用。
PK/PD模型的建立，将药物浓度-时间曲线下面积（AUC）/MIC、药物峰浓度（Cmax）/MIC、时间（t）＞ MIC、APE 等预测抗菌药物疗效的有意义的参数引入了临床。对评价药物的有效性、推测最佳治疗剂量和用药间隔，使不良反应最小化，避免或减少药物耐药性都有指导性的作用，特别是在设计抗菌药物治疗方案中具有重要价值。根据PK/PD的特性，可将抗感染药物分成时间依赖型和浓度依赖型两大类。
1.时间依赖型
时间依赖性抗菌药物的杀菌作用主要取决于药物在血与组织中浓度维持在细菌 MIC 以上的时间（t ＞ MIC）。当 t ＞ MIC 占给药间隔时间的比例超过40%时，才能达到良好的细菌清除率。这个比例因病原菌的不同而不同，对于葡萄球菌，t ＞ MIC达到或超过40%时显示最大杀菌疗效；对肺炎球菌和肠道细菌，则需超过60%才显示最大疗效。因此，时间依赖性抗菌药物关键在于优化细菌暴露于药物的时间。药物使用后40%～60%时间体内血药浓度或组织药物浓度超过致病菌MIC，抗菌疗效最佳，临床上常需每日多次给药方可达到此目的。对于MIC高的耐药菌甚至可采用持续静脉输注的方法以达到最佳的杀菌效果。
2.浓度依赖型
浓度依赖性药物的抗菌活性随血药浓度升高而增强，但达到最高抗菌浓度之后药物浓度再升高，其抗菌活性不再增强，有时反而下降。此类药物的PK/PD参数是AUC/MIC、Cmax/MIC。一般喹诺酮类药物的参数更倾向于AUC/MIC，氨基糖苷类药物的参数偏向于Cmax/MIC。
免疫健全的动物在感染肺炎链球菌时，喹诺酮类药物的AUC/MIC ＞ 25，有满意的疗效；而免疫缺陷的动物在感染肠杆菌时，喹诺酮类药物的AUC/MIC则需约为100，才有满意的疗效。氨基糖苷类药物的PK/PD参数Cmax/MIC在8～10之间，有效率90%，高于10～12倍以上能取得理想的疗效。浓度依赖性抗菌药物合理给药的关键在于：增加AUC/MIC和Cmax/MIC。国外专家首先建议将氨基糖苷类药物给药方案从每日2～3次改成日剂量单次给药，这样可提高杀菌力。氨基糖苷类药物的杀菌作用呈浓度依赖性，但其毒性却与血药浓度呈非线性关系。此类药物（如阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等）日剂量单次给药时其药效更好或不变，但肾毒性及对高频音的听力影响反而降低，因此对于氨基糖苷类药物不仅可提高抗菌疗效，而且使肾毒性及高频耳毒性减少。
但对于喹诺酮类药物，杀菌作用与毒性作用都呈浓度依赖性，故国内外对于该类药物日剂量单次给药的方法的争议较大。中国药品监督管理局已通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星说明书修改，采用日剂量单次给药。
除了时间依赖性、浓度依赖性抗菌药物以外，还有部分抗菌药物，如阿奇霉素、四环素、糖肽类、克林霉素、利奈唑胺等，其杀菌效果呈时间依赖性，但杀菌持续时间与AUC相关，给药方案的目标在于优化药物的剂量，AUC/MIC是与药效相关的主要参数。当病原菌对抗菌药物的敏感性降低时，药物便不具有预期的清除细菌所必需的PK/PD参数，此时应对常规的用药方案进行调整。
3.抗生素后效应（post-antibiotic effect，PAE）
PAE 是指抗生素或抗菌药物作用于细菌一定时间后，停止用药，对细菌的生长抑制作用仍可持续的时间。PAE的长短与是否存在，除与药物种类及细菌本身有关外，在一定范围内，还与药物浓度及与药物接触的时间成正比。研究还发现，细菌处在PAE期的许多特征发生了改变，故可延长给药间隔，减少用药剂量，降低用药费用，且使不良反应减少。针对致病菌具有较长PAE的药物（如喹诺酮类、氨基糖苷类、新大环内酯类），可根据其血浆清除半衰期PAE适当延长给药间隔，进一步优化给药方案，如日剂量单次给药；而PAE不明显的药物如青霉素、头孢菌素，原则上投药应缩短间隔时间，使24小时内血药浓度至少高于致病菌MIC的40%～60%。PAE的存在延长了抗生素的作用时间。PAE越长，感染菌发生再生长的时间越向后移，这提示如果单次大剂量给药，由于PAE延长，当药物在血清或组织中的浓度已低于MIC的一段时间内，仍能维持杀菌效果，这可望提高控制致病菌感染的疗效。PAE已成为研究抗生素药效学的重要参数之一，结合体内外杀菌作用，亚PAE效应、抗生素作用后白细胞增多效应、首次接触效应等PK/PD参数一起分析，对于合理用药，制订个体化治疗方案均有重要参考价值。
五、特殊人群抗菌药物的应用原则
（一）肾功能减退患者抗菌药物的应用
大部分的抗菌药物原型经肾排泄，因此，一些抗菌药物具有肾毒性，肾功能减退的感染患者应用抗菌药物应遵循以下原则。
1.尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，严密监测肾功能情况。
2.根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性较低的抗菌药物。
3.使用主要经肾排泄的药物，须根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内清除途径调整给药剂量及方法。
（二）肝功能减退患者抗菌药物的应用
肝功能减退时，抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度，以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。肝功能减退时抗菌药物的应用有以下几种情况。
1.药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，如氯霉素、利福平、红霉素酯化物等。
2.药物主要由肝脏清除，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、克林霉素、林可霉素等属于此类。
3.药物经肝、肾两种途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时伴有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。经肾、肝两种途径排出的青霉素类、头孢菌素类等均属此种情况。
4.药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类、糖肽类抗菌药物等属此类。
（三）老年患者抗菌药物的应用
由于老年人组织器官呈生理性退行性变，免疫功能下降，一旦罹患感染，在应用抗菌药物时需注意以下事项。
1.老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，由于药物自肾排出减少，可导致药物在体内积蓄，血药浓度升高，易发生药物不良反应。因此老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，可按轻度肾功能减退减量给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β-内酰胺类的大多数品种即属此类情况。
2.老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，无用药禁忌者可首选青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物。氨基糖苷类具有肾、耳毒性，应尽可能避免应用。万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁等药物应在有明确应用指征时慎用，必要时进行血药浓度监测，并据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。
（四）新生儿患者抗菌药物的应用
新生儿一些重要器官尚未完全发育成熟，在此期间其生长发育随日龄增加而迅速变化，因此，新生儿感染使用抗菌药物时需注意以下事项。
1.新生儿肝、肾均未发育成熟，肝代谢酶的产生不足或缺乏，肾清除功能较差，因此新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，以及主要经肝代谢的氯霉素等。确有应用指征时，需进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药，以使治疗安全有效。
2.新生儿避免应用可能发生严重不良反应的抗菌药物。可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类应避免应用，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类和呋喃类药物应避免应用。
3.新生儿由于肾功能尚不完善，主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类药物需减量应用，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。
4.新生儿的组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药动学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案。
（五）儿童患者抗菌药物的应用
儿童患者在应用抗菌药物时应注意以下几点。
1.氨基糖苷类
该类药物有明显耳、肾毒性，儿童患者应避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据结果个体化给药。
2.糖肽类
该类药物有一定肾、耳毒性，儿童患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，有条件者应进行血药浓度监测，个体化给药。
3.四环素类
可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良，不可用于8岁以下儿童。
4.喹诺酮类
由于对骨骼发育可能产生不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。
（六）妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用
1.妊娠期患者抗菌药物的应用
妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。
（1）对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如利巴韦林，妊娠期禁用。
（2）对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、四环素类等，妊娠期避免应用；但在有明确应用指征，经权衡利弊，用药时患者的受益大于可能的风险时，也可在严密观察下慎用。氨基糖苷类等抗菌药物有条件时应进行血药浓度监测。
（3）药物毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。如青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类抗菌药物。
2.哺乳期患者抗菌药物的应用
哺乳期患者接受抗菌药物后，某些药物可自乳汁分泌，通常母乳中药物含量不高，不超过哺乳期患者每日用药量的1%；少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲
唑、甲氧苄啶、甲硝唑等。青霉素类、头孢菌素类等β-内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。然而无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应，如氨基糖苷类可导致乳儿听力减退，氯霉素可致乳儿骨髓抑制，磺胺甲
唑等可致核黄疸和溶血性贫血，四环素类可致乳齿黄染，青霉素类可致过敏反应等。因此治疗哺乳期患者时应避免用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。